Uno
de los futuros posibles del diagnostico precoz del cáncer: la biopsia liquida
del ADN en la sangre (Personal Genome
Diagnostics, Boreal Genomics y Guardant Health,)
Fabrican organoides a partir de biopsias de cáncer de próstata
la figurita la saque de otro articulo sobre cancer de prostata para ilustrar pero no tiene que ver con el articulo
La sangre contiene la clave del
diagnóstico precoz del cáncer
http://www.technologyreview.es/read_article.aspx?id=45834
Después de
ver a su hermano morir de un cáncer que ningún medicamento lograba curar, uno
de los investigadores de oncología más reconocidos afirma que es hora de pasar
al Plan B
LUNES, 18 DE
AGOSTO DE 2014
POR ANTONIO REGALADOTRADUCIDO POR FRANCISCO REYES E
Las
respuestas que Bert Vogelstein necesitaba y temía estaban en la muestra de
sangre.
Vogelstein
es uno de los científicos más citados del mundo.
En la década
de 1980 se dijo de él que había entrado en "la cabina de mando del
cáncer", después de que junto a sus compañeros de trabajo en la Universidad Johns Hopkins (EEUU) mostrara por primera
vez exactamente cómo una serie de mutaciones en el ADN, acumuladas en silencio
durante décadas, se convertían en células cancerígenas. Ayudó a demostrar que
la causa del cáncer es el ADN dañado.
Ahora
imagínate que pudieras ver estas mutaciones (el cáncer en sí) en un vial de
sangre. Casi todos los tipos de cáncer liberan ADN en el torrente sanguíneo, y
el laboratorio de Vogelstein en la Johns Hopkins ha desarrollado una técnica,
conocida como "biopsia líquida", capaz
de encontrar el material genético delator.
La tecnología es posible gracias a
instrumentos con los que secuenciar rápidamente el ADN en una muestra de
sangre.
Esto hace que los investigadores puedan
detectar el ADN tumoral incluso cuando está presente en cantidades mínimas.
Los
científicos de Hopkins, junto a médicos que tratan a pacientes en el mayor centro de oncología de Baltimore (EEUU), han estudiado
la sangre de más de mil personas. Afirman que las biopsias líquidas pueden
detectar el cáncer mucho antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad.
Sin embargo
esta muestra de sangre específica era personal. Era del hermano de Vogelstein,
un cirujano ortopédico un año más joven. Estaba luchando contra un cáncer de
piel y la enfermedad ya se estaba extendiendo. Existía la esperanza de que
respondería a un nuevo tipo de fármaco, pero el tratamiento provocaba
inflamación y era difícil saber a partir de una radiografía o tomografía si el
cáncer estaba desapareciendo o no.
Así que
Vogelstein utilizó la nueva tecnología de su laboratorio.
Si el ADN
cancerígeno desaparecía de la sangre, habría motivos de celebración. Si seguía
ahí, tal vez podría hacer que su hermano tomara algún medicamento como último
recurso.
"Intentamos
guiar el tratamiento. Esa era la esperanza de todos modos", asegura
Vogelstein. Se le tensa la voz. No dice lo que sucedió después.
El
obituario de Barry Vogelstein, nacido en Baltimore (EEUU), apareció el 3 de
julio de 2013.
No le
estamos ganando la batalla al cáncer, y la muerte del hermano de Vogelstein nos
demuestra por qué. Existen demasiados casos de cáncer que se detectan cuando ya
se han convertido en incurables. Cada año se gastan 91.000
millones de dólares (68.000 millones de euros) en medicamentos contra el cáncer
en todo el mundo, pero la mayoría de estos medicamentos se dan a los
pacientes cuando ya es demasiado tarde.
Los
tratamientos más novedosos, con un asombroso coste de creación, cuestan unos 10.000 dólares (7.500 euros) al mes y a menudo
sólo alargan la vida unas pocas semanas. Las compañías farmacéuticas
desarrollan y prueban más fármacos para el cáncer en etapa avanzada que para
cualquier otro tipo de enfermedad.
"Desde nuestro
punto de vista como público y como científicos nos fascina la idea de poder
curar cánceres avanzados", asegura Vogelstein. "Ese es el Plan A de la sociedad, y
no creo que tenga que ser el caso". Hay otras maneras de reducir las
muertes por cáncer: usar protector solar, no fumar y hacerse pruebas para
detectarlo de forma temprana.
Para
Vogelstein todas estas medidas preventivas representan el "Plan B",
ya que reciben mucha menos atención y financiación. Sin embargo, cuando la
prevención funciona, tiene mejores resultados que cualquier medicamento. En
EEUU el riesgo de morir por cáncer colorrectal es un 40% menor que en 1975, y
el descenso se debe principalmente a las colonoscopias.
El cáncer de piel tipo melanoma también se puede tratar con cirugía si se
detecta de forma temprana. "Creemos que el Plan B tiene que ser el Plan
A", afirma Vogelstein.
Bert
Vogelstein
Los nuevos
análisis de sangre podrían hacer que esto fuera posible. Por primera vez los
investigadores de Hopkins señalan estar cerca de conseguir una herramienta de
detección que podría ser utilizada para hacer una exploración general, tal vez
durante un examen físico anual, en busca de rastros moleculares del cáncer en
personas sin síntomas. "Creemos haber resuelto la cuestión de la
detección temprana", señala el investigador
de Hopkins encargado de dirigir un laboratorio en el edificio al lado
del de Vogelstein, Victor Velculescu.
Hacer que
este tipo de detección sea una práctica médica habitual será un reto. Una de
las dificultades es que la prueba podría detectar la presencia de ADN
cancerígeno en el cuerpo, pero los médicos no pueden saber dónde está el tumor,
lo peligroso que es o incluso si merece la pena tratarlo. "Tenemos que
hablar de este tema con cautela", afirma el director del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts
(EEUU), Daniel Haber. Cree que los análisis de sangre para detectar ADN
aún "no están listos" y que se necesitarán grandes estudios para
demostrar que son útiles. "Tenemos que superar una enorme
barrera", afirma.
A pesar de este escepticismo, la
tecnología está ganando atención.
El jefe del Programa de Tecnologías Innovadoras de Análisis Molecular en
el Instituto Nacional del Cáncer (EEUU), Tony Dickherber, asegura que la
idea de analizar la sangre en busca de ADN tumoral era considerada hace tres
años, y "en el mejor de los casos, algo alternativo".
Pero hoy día
laboratorios y empresas desde California (EEUU) a
Londres (Reino Unido) están sumándose a la idea, produciendo varias
mejoras en la tecnología de detección en sangre y nuevos datos de apoyo. "La
gente está empezando a pensar que [Vogelstein] tiene razón: esta podría ser la
mejor forma de realizar un diagnóstico temprano", afirma.
"Podría hacerse de forma mucho más generalizada que otras tecnologías de
detección a nuestro alcance, y podría analizarse una increíble gama de tipos de
cáncer".
En febrero,
los médicos de Hopkins y otras 23 instituciones realizaron el mayor estudio
hasta la fecha. Estudiaron los tumores de 846 pacientes con 15 tipos distintos
de cáncer. Encontraron ADN tumoral en la
sangre de más del 80% de los pacientes con cáncer avanzado (el tipo de cáncer
que se ha extendido) y alrededor del 47% de aquellos cuyo cáncer seguía
localizado y en la primera etapa.
El ADN
siempre se detectó en el cáncer colorrectal avanzado.
Por primera
vez, los investigadores de Hopkins señalan estar cerca de conseguir una
herramienta de detección que podría ser utilizada para hacer una exploración
general, tal vez durante un examen físico anual, en busca de rastros
moleculares del cáncer en personas sin síntomas.
Puede que en
un principio los resultados no parezcan demasiado impresionantes.
¿Una prueba que falla la mitad de las
veces?
El beneficio
es que las pruebas son "exquisitamente específicas", según
Velculescu. Por ahora, parece que si tienes ADN tumoral también tienes cáncer.
Eso podría
hacer que la detección de ADN gane ventaja sobre las pruebas actuales para el
cáncer de próstata y de mama, que con frecuencia producen falsos positivos.
", afirma la jefa de investigación de oncología quirúrgica en la Universidad de Stanford (EEUU), Stefanie Jeffrey.
Para
Vogelstein, los análisis de sangre podrían ayudar a detectar más de la mitad de
los cánceres de forma temprana, y potencialmente curarlos con cirugía. "Si
hubiera un fármaco que curase la mitad de los cánceres habría un desfile
triunfal en la ciudad de Nueva York (EEUU)", afirma.
Los comienzos
El
presidente Nixon lanzó la Guerra contra el Cáncer en
1971, cuando Vogelstein estaba en la escuela de medicina. A esto le siguieron
años de frustración, ya que los fármacos no lograban hacer demasiada mella en
las muertes por cáncer. La diferencia es que hoy sabemos qué causa el cáncer.
El trabajo de Vogelstein en la década de 1980, llevado a cabo con su colega Kenneth Kinzler, ayudó a demostrar el papel crucial
que tienen los genes mutados en la enfermedad.
Hoy día los
científicos han creado una lista de más de 150 genes
que parecen ser los principales impulsores. A pesar de la complejidad
del paisaje genético del cáncer, todas las mutaciones del ADN hacen algo en
común: permiten que algunas células sigan multiplicándose en circunstancias en
que las células normales se morirían. El desequilibrio resultante es el cáncer.
Para las
compañías farmacéuticas, este conocimiento y la lista de genes han sido el
punto de partida de iniciativas de miles de millones de dólares para el
desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer avanzado. Pero para Vogelstein,
el conocimiento de que las mutaciones del ADN causan cáncer también siempre ha
significado algo diferente: que debería ser posible detectar los cambios
delatores desde un principio, mucho antes del momento en que la enfermedad
suele ser diagnosticada. Y esa es una de las grandes verdades de la oncología:
cuanto antes se detecte el cáncer, mayores serán tus probabilidades.
Tomemos como
ejemplo el cáncer colorrectal, el tipo que
Vogelstein ha estudiado más de cerca. Comienza con una sola mutación en un gen llamado APC. Sin embargo las células tardan un
promedio de 30 años a partir de ese momento
hasta adquirir las otras mutaciones de ADN que necesitan para extenderse y ser
mortales. Cada año mueren cerca de 600.000 personas de cáncer colorrectal.
"Casi todas morirán únicamente porque el cáncer no se detectó durante los
primeros 27 años de existencia del tumor", asegura Vogelstein. "Eso
nos da mucho tiempo para intervenir en el proceso".
El problema
hasta ahora ha sido que, antes de usar los análisis de sangre, no existía una
forma sencilla de detectar estas mutaciones. Vogelstein ha estado trabajando en
esquemas de detección temprana desde la década de 1990, cuando comenzó a buscar
ADN tumoral en la orina y las heces, utilizando
los laboriosos métodos disponibles en aquel momento. Cree que la prevención y
la detección siguen recibiendo muy poca atención y hacen que, incluso ahora,
pertenezca a una "minoría absoluta" de investigadores. Estima que los medicamentos reciben una inversión en
investigación 100 veces mayor que estas estrategias.
Esto podría
explicar por qué, a pesar de su preeminencia, Vogelstein parece estar siempre
malhumorado. El grupo de investigación de Hopkins, que incluye a varios otros
investigadores reconocidos, no duda a la hora de publicar nuevas ideas, pero a
menudo se esfuerza por echar abajo conceptos científicos que están marcando
tendencia en otros lugares. Cualquier joven científico que quiera trabajar
allí, según las tradiciones del laboratorio, debe presentar primero su trabajo
científico con una corona de Burger King en la cabeza.
Luis
Diaz
El trabajo
del laboratorio en los análisis de sangre ha sido liderado por Luis Diaz, un oncólogo que se ha convertido en el
protegido de Vogelstein. Se le ocurrió la idea de analizar la sangre en busca
de ADN cancerígeno en 2005, mientras investigaba si una bacteria comecarne
podría ser utilizada para erradicar los tumores. El trabajo consistía en trasplantar cánceres humanos en ratones,
y Diaz recuerda que "necesitaba una forma de supervisar los tumores en el
ratón sin matarlo". Él y un colega decidieron que quizá podrían hacerlo
con un análisis de sangre. Pronto observaron cómo el nivel de ADN humano subía
o bajaba a medida que el tratamiento funcionaba o no. Si lograban supervisar el
ADN tumoral humano en ratones, ¿no funcionaría también en humanos?
La idea no
era del todo nueva. Desde 1948 se sabe que el ADN flota libremente en las venas
y arterias. Normalmente es un producto de desecho de las células muertas. Pero
los tumores también arrojan ADN en la sangre. La porción de ADN en la sangre
proveniente de tumores puede ser de hasta un 87% en una persona que se esté
muriendo de cáncer, pero a menudo la cantidad es extremadamente pequeña.
Cuando Diaz
comenzó a investigar la cuestión, todo esto no era aún un hecho sino una
posibilidad borrosa. Para desarrollar la biopsia líquida, los científicos de
Hopkins primero tuvieron que inventar formas de diferenciar el ADN tumoral entre un abrumador fondo de ADN normal. Trabajaron
con sangre donada por pacientes con cáncer colorrectal a quienes Diaz estaba
tratando en Baltimore, y en un principio los investigadores hicieron un
seguimiento de sólo cuatro genes cancerígenos. Sin embargo pudieron ver que el
ADN tumoral en la sangre desaparecería rápidamente, incluso en un mismo día,
después de que los pacientes se sometían a cirugía o tratamientos
farmacológicos. Los sujetos de control sanos nunca dieron positivo. "Nos
dimos cuenta de que esta prueba puede plantear y resolver la pregunta: ¿Tengo
cáncer?'", afirma Diaz.
Hopkins cree
que su prueba podría ser más sensible que cualquier otra herramienta que los
médicos tengan a su disposición hoy día, al menos para cánceres que sean
demasiado pequeños para ser vistos con un dispositivo de imágenes.
Vogelstein
estima que un tumor tiene que contener al menos 10 millones de células, con un tamaño similar a la cabeza de un alfiler,
para arrojar una cantidad detectable de ADN. Por el contrario, para ser visible
en una resonancia magnética, un tumor debe tener una 100 veces ese tamaño, y contener al menos mil millones de células.
Los médicos
de Hopkins han comenzado a utilizar las pruebas de ADN en un esfuerzo por
determinar si las células malignas no avanzan en los pacientes cuyos tumores
hayan sido extirpados quirúrgicamente. Junto al oncólogo
australiano Peter Gibbs, han explorado muestras de sangre de 250
pacientes que han sido operados de cáncer de colon en fase inicial. La mayoría
de estas personas se curarán, pero se espera que hasta un 30% sufra una
recaída, ya que no se han eliminado todas las células tumorales. El problema es
que los médicos no saben qué pacientes sufrirán recaídas. "El cirujano
podría decir, 'No te preocupes, las hemos eliminado todas'", asegura Diaz.
"Me resulta frustrante, porque entonces tengo que decirle al paciente: 'No
sabemos si realmente estás curado'". Los supervivientes pueden quedar
atrapados en un estado de limbo, sin saber si va a volver la enfermedad,
posiblemente de forma más peligrosa. Y la situación puede prolongarse durante
años.
Los
pacientes podrían tener miedo, y los médicos no saber bien cómo actuar. "La
idea de hacer pruebas de detección a personas sanas y decirles 'Ah, mira, hay
cáncer en alguna parte pero no sabemos dónde' podría suponer el fin de la idea
en sí", afirma un oncólogo.
A los
pacientes en Australia se les hacen pruebas para detectar ADN tumoral en la
sangre seis semanas después de la cirugía. Hasta ahora, los investigadores
aseguran haber identificado correctamente a alrededor de la mitad de las
personas que después tuvieron recaídas. En el futuro,
según Vogelstein, estos pacientes podrían ser marcados para recibir
quimioterapia, y probablemente salvar al menos a un tercio. Sin embargo,
también son evidentes los límites de la prueba, ya que no detectó a la mitad de pacientes cuyo cáncer había reaparecido
más adelante.
Diaz asegura
que esto podría deberse a que las células cancerosas que permanecen no generan
la cantidad suficiente de ADN como para detectarlo. "Es posible que hayamos
llegado a los límites biológicos", afirma. Sin embargo, el ADN
cancerígeno podría aumentar a niveles detectables a lo largo del tiempo, y
volver a hacer pruebas a los pacientes periódicamente podría detectarlo. A
pesar de que las pruebas de Hopkins siguen siendo experimentales, Diaz asegura
que confía en ellas lo suficiente como para decirle a algunos pacientes que
siguen estando enfermos y a otros que probablemente están curados. "De
seis a ocho semanas más tarde, podemos decirles si están curados", afirma.
"Es muy satisfactorio".
Pruebas de detección en masa
Vogelstein
afirma que su objetivo final es hacer que la detección en sangre se convierta
en un modo de análisis rutinario para todas las personas con cáncer. Los
investigadores de Hopkins creen haber dado con una versión de la prueba capaz
de hacerlo. En lugar de hacer un seguimiento de unos pocos genes cancerígenos
clave, secuencian al completo el genoma de una persona utilizando ADN de la
muestra de sangre. Esto les permite contar con qué frecuencia los trozos de
material genético están fuera de lugar o parecen estar revueltos. Hay un efecto
secundario molecular que sólo se observa en los cromosomas de las células
cancerígenas, y es la presencia de una gran cantidad de ADN reordenado. Esto
puede interpretarse como una señal de la presencia del cáncer. Pero secuenciar el genoma al completo sigue
siendo caro. "Si una persona tiene cáncer, no importa gastar 5.000 dólares
(3.750 euros) en una prueba de ADN. Pero en los exámenes físicos anuales no
puedes hacer pruebas que cuesten 1.000 dólares (750 euros)",
asegura Vogelstein. "El objetivo es conseguir que la tecnología sea lo suficientemente
barata como para utilizarla en la detección".
Esto podría
tomar tiempo. El coste de la secuenciación del ADN ha estado disminuyendo
rápidamente. Sin embargo, podríamos tardar 10 años en
conseguir secuenciar un genoma por 1.000 dólares (750 euros), un precio
lo suficientemente bajo como para convertirse en una prueba de detección
general.
Mientras
tanto, Hopkins ha comenzado varios estudios, principalmente en individuos con
predisposición al cáncer, para determinar si las técnicas son capaces de captar
tumores de forma temprana en personas sanas.
Una de estas
pruebas incluye a 800 personas con riesgo de cáncer de páncreas. En estos casos
poco comunes, la gente desarrolla quistes en el páncreas que a veces se convierten
en cáncer, pero a veces no. El ensayo clínico empezó a hacer un seguimiento de
pacientes en 2012, y los investigadores tendrán los primeros resultados finales
de este año.
El
cáncer de páncreas es un buen caso de prueba de detección temprana. No es un cáncer muy común,
pero supone la cuarta causa más importante de muerte por cáncer en Estados
Unidos, ya que se cura sólo un 4% de las veces. (El fundador de Apple, Steve Jobs, murió de cáncer de páncreas a los
56 años). Si se detecta de forma muy temprana, antes de que se extienda, la
tasa de supervivencia se eleva a aproximadamente el 25%.
Pero hacer
que las pruebas de ADN estén disponibles para todo el mundo supone un salto
enorme. Haber, el oncólogo del Hospital General de
Massachusetts, asegura que la tecnología, tal y como está concebida en
la actualidad, podría indicar a un médico si el cáncer está presente. Pero a
diferencia de un escáner de imágenes o una biopsia, podría dejarte con la duda de en qué parte del cuerpo está. Los
pacientes podrían tener miedo, y los médicos no saber bien cómo actuar.
"La idea hacer pruebas de detección a personas sanas y decirles 'Ah, mira,
hay cáncer en alguna parte pero no sabemos dónde' podría suponer el fin de la
idea en sí", señala Haber.
No es la
primera vez que una prueba predictiva se maneja mal en la historia de la
medicina. Tomemos como ejemplo la prueba del PSA,
que detecta una proteína relacionada con el cáncer de próstata. La prueba no
sólo produce falsos positivos la mayoría de las veces, sino que algunos de los tumores que realmente detecta tienen un
crecimiento tan lento que no merece la pena tratarlos. Millones de hombres
han acabado siendo tratados de un cáncer que en última instancia no les habría
afectado. Según una estimación, de cada 47
hombres a los que se les extrae la próstata, sólo se evitó una muerte por
cáncer.
Varios
estudios realizados por investigadores de la universidad
de Dartmouth (EEUU) sugieren que la mamografía también provoca
sobrediagnóstico y sobretratamiento. Alrededor del 25% de los cánceres de mama
detectados y tratados no habrían causado ningún síntoma. "Haces
pruebas a todo el mundo y terminas tratando a la gente por enfermedades que
nunca habrían tenido importancia, ya sea porque no habrían progresado o porque
las personas mueren de otra cosa", asegura el economista sanitario de Dartmouth, Jonathan Skinner. "Las
desventajas de la detección temprana pueden ser muy altas".
Sin embargo,
en Hopkins, Velculescu tiene la esperanza de que la detección en masa de ADN en
busca de cáncer se convierta en una realidad. "Si no puedes marcar una
diferencia, entonces quizá prefieras seguir viviendo en la ignorancia",
asegura. "Pero creo que tener conocimiento sobre el cáncer ayuda a los
pacientes. Puede que no actuemos de forma radical en base a cada pieza de
información. Tal vez no hagamos nada. Pero sería muy fácil seguir haciendo
estas pruebas y decirle al paciente, 'Vamos a ver cómo se desarrolla'".
Hasta ahora
las empresas no se han pronunciado demasiado sobre la implantación de pruebas
generales de detección de cáncer en pacientes aparentemente sanos. Por ahora, Personal Genome Diagnostics, una start-up de pruebas
de diagnóstico fundada por Diaz y Velculescu,
además de varios competidores como Boreal Genomics y
Guardant Health, ofrecen biopsias líquidas sólo a pacientes que estén
luchando contra el cáncer en etapa tardía.
Para estos pacientes, las pruebas podrían
revelar si el tratamiento está funcionando a tiempo e intentar otra cosa si no
funciona. Otro uso valioso de la tecnología consiste en hacer un seguimiento de
mutaciones específicas de ADN que impulsen los tumores de un paciente. Puesto
que muchos nuevos medicamentos para el cáncer están
"dirigidos", es decir,
bloquean procesos moleculares específicos, los pacientes los reciben sólo si el
tumor coincide con el tipo de tumor del que se prevé una respuesta.
Los médicos ya pueden utilizar pruebas de ADN en trozos de tumor obtenidos a
través de biopsias de tejido. Sin embargo los análisis de sangre no invasivos
podrían ser más sencillos y seguros, lo que permitiría evaluar a los pacientes
con mayor frecuencia. Puesto que el ADN del cáncer muta constantemente, [los
análisis] podrían ayudar a los pacientes a cambiar de medicamentos cuando fuera
apropiado.
Para el director general de Guardant, Helmy Eltoukhy, las
biopsias líquidas son "una gran idea" con muchas aplicaciones. Por
motivos comerciales y médicos, hasta ahora su compañía está comercializando las
pruebas sólo a personas con cáncer. Pero afirma que las pruebas de detección
temprana son parte de la hoja de ruta de su empresa. "Obviamente son el Santo
Grial", asegura. "Imagínate las aplicaciones. Eso es en
lo que estamos trabajando".
Le pedí
tanto a Vogelstein, de 65 años, como a Velculescu, de 44, si se habían hecho la
prueba. Ambos dijeron que no. Sin embargo, en general los hombres en EEUU
tienen una probabilidad del 40% de desarrollar cáncer en algún momento, y las
probabilidades aumentan con la edad. Si estos investigadores no se han hecho
las pruebas, parece cuestionable que el público en general esté ansioso por
hacérselas. Para que una prueba de detección se realice de forma general como
medida de salud pública, toda la comunidad médica tendrá que participar, y eso
llevará tiempo.
Vogelstein
no es tan ingenuo. De todos modos seguiremos necesitando nuevos fármacos para
tratar a las personas que desarrollen cáncer. Pero sigue convencido de que la
mejor forma de vencer al cáncer de etapa avanzada es evitando que suceda.
Cuando le di a Vogelstein el pésame por la muerte de su hermano, hizo un gesto
con la mano para quitarle importancia. "Ese es el motivo por el que
trabajamos", asegura. "De aquí a cien años, cuando el cáncer y
las muertes por cáncer sean algo mucho menos común, en gran parte se deberá a
la detección temprana, no a que podamos curar un cuerpo plagado de
tumores".
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