Descubrimiento y caracterización mecanicista de un modulador selecto de la transcripción regulada por AhR (SMAhRT) con efectos anticancerígenos
Afiliaciones - PMID: 33893898
- DOI: 10.1007 / s10495-021-01666-0
- PMID: 33893898
- DOI: 10.1007 / s10495-021-01666-0
Resumen
El receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) es un factor de transcripción activado por ligando y un miembro de la familia de proteínas bHLH / PAS (hélice-bucle-hélice básica / Per-Arnt-Sim). El AhR fue clonado y caracterizado por su papel como mediador de la toxicidad de las dioxinas. Investigaciones posteriores han identificado el papel de AhR en la supresión del crecimiento de células cancerosas. Planteamos la hipótesis de que el AhR es un objetivo molecular para la intervención terapéutica en el cáncer, y que la activación del AhR por ligandos de AhR únicos en las células cancerosas podría tener efectos anticancerígenos, incluida la inducción de la muerte celular. Este estudio describe el descubrimiento y caracterización de una nueva clase de agentes anticancerígenos dirigidos al AhR, que designamos como moduladores selectos de la transcripción regulada por AhR (SMAhRT). Empleamos dos enfoques independientes de detección de moléculas pequeñas para identificar posibles SMAhRT. Divulgamos la identificación de CGS-15943 que activa la señalización de AhR e induce la apoptosis de una manera dependiente de AhR en células de cáncer de mama y de hígado. La investigación de la vía de señalización aguas abajo de este SMAhRT recién identificado reveló una regulación positiva del ligando Fas (FasL), que se requiere para la apoptosis mediada por AhR. Nuestros resultados proporcionan una base para un mayor desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer dirigidas a un objetivo molecular subestimado, el AhR. La investigación de la vía de señalización aguas abajo de este SMAhRT recién identificado reveló una regulación positiva del ligando Fas (FasL), que es necesario para la apoptosis mediada por AhR. Nuestros resultados proporcionan una base para un mayor desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer dirigidas a un objetivo molecular subestimado, el AhR. La investigación de la vía de señalización aguas abajo de este SMAhRT recién identificado reveló una regulación positiva del ligando Fas (FasL), que es necesario para la apoptosis mediada por AhR. Nuestros resultados proporcionan una base para un mayor desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer dirigidas a un objetivo molecular subestimado, el AhR.
Palabras llave : AhR; Terapias contra el cáncer dirigidas a AhR; Terapéutica contra el cáncer; Apoptosis; Arnt; Receptor de hidrocarburos arilo; Bax; Cáncer de mama; CGS-15943; CGS15943; Caspasa; Ligando Fas; FasL; Carcinoma hepatocelular; Hepatoma Cáncer de hígado; MRS1220; Receptor nuclear; SMAhRT; Seleccione moduladores; Cribado de moléculas pequeñas; Terapéutica dirigida; bHLH / PAS.
El receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) es un factor de transcripción activado por ligando y un miembro de la familia de proteínas bHLH / PAS (hélice-bucle-hélice básica / Per-Arnt-Sim). El AhR fue clonado y caracterizado por su papel como mediador de la toxicidad de las dioxinas. Investigaciones posteriores han identificado el papel de AhR en la supresión del crecimiento de células cancerosas. Planteamos la hipótesis de que el AhR es un objetivo molecular para la intervención terapéutica en el cáncer, y que la activación del AhR por ligandos de AhR únicos en las células cancerosas podría tener efectos anticancerígenos, incluida la inducción de la muerte celular. Este estudio describe el descubrimiento y caracterización de una nueva clase de agentes anticancerígenos dirigidos al AhR, que designamos como moduladores selectos de la transcripción regulada por AhR (SMAhRT). Empleamos dos enfoques independientes de detección de moléculas pequeñas para identificar posibles SMAhRT. Divulgamos la identificación de CGS-15943 que activa la señalización de AhR e induce la apoptosis de una manera dependiente de AhR en células de cáncer de mama y de hígado. La investigación de la vía de señalización aguas abajo de este SMAhRT recién identificado reveló una regulación positiva del ligando Fas (FasL), que se requiere para la apoptosis mediada por AhR. Nuestros resultados proporcionan una base para un mayor desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer dirigidas a un objetivo molecular subestimado, el AhR. La investigación de la vía de señalización aguas abajo de este SMAhRT recién identificado reveló una regulación positiva del ligando Fas (FasL), que es necesario para la apoptosis mediada por AhR. Nuestros resultados proporcionan una base para un mayor desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer dirigidas a un objetivo molecular subestimado, el AhR. La investigación de la vía de señalización aguas abajo de este SMAhRT recién identificado reveló una regulación positiva del ligando Fas (FasL), que es necesario para la apoptosis mediada por AhR. Nuestros resultados proporcionan una base para un mayor desarrollo de una nueva clase de terapias contra el cáncer dirigidas a un objetivo molecular subestimado, el AhR.
Palabras llave : AhR; Terapias contra el cáncer dirigidas a AhR; Terapéutica contra el cáncer; Apoptosis; Arnt; Receptor de hidrocarburos arilo; Bax; Cáncer de mama; CGS-15943; CGS15943; Caspasa; Ligando Fas; FasL; Carcinoma hepatocelular; Hepatoma Cáncer de hígado; MRS1220; Receptor nuclear; SMAhRT; Seleccione moduladores; Cribado de moléculas pequeñas; Terapéutica dirigida; bHLH / PAS.
Descubierta una nueva clase de compuestos que combaten el cáncer
NOTICIAS 12 de mayo de 2021
Historia original de la Universidad Estatal de Oregon
Las imágenes de la derecha muestran células de carcinoma hepatocelular humano con la expresión del AhR diana que se destruye tras el tratamiento con el compuesto principal identificado. Las imágenes de la izquierda son células de carcinoma hepatocelular humano sin el AhR diana. Crédito: Oregon State University
Un equipo de científicos de la Universidad Estatal de Oregón ha descubierto una nueva clase de compuestos anticancerígenos que matan eficazmente las células cancerosas del hígado y del seno.
Los hallazgos, publicados recientemente en la revista Apoptosis, describen el descubrimiento y caracterización de compuestos, designados como moduladores selectos de la transcripción regulada por AhR SMAhRT.
Edmond Francis O'Donnell III y un equipo de investigadores de OSU llevaron a cabo la investigación en el laboratorio de Siva Kolluri, profesor de investigación del cáncer en el estado de Oregon. También identificaron el receptor de aril hidrocarburo AhR como un nuevo objetivo molecular para el desarrollo de la terapéutica del cáncer.
"Nuestra investigación identificó una ventaja terapéutica que actúa a través de una nueva diana molecular para el tratamiento de ciertos cánceres", dijo Kolluri.
O'Donnell agregó: "Este es un desarrollo emocionante que sienta las bases para una nueva clase de terapias contra el cáncer que actúan a través del AhR".
Los investigadores emplearon dos técnicas de detección molecular para descubrir posibles SMAhRT e identificaron una molécula, conocida como CGS-15943, que activa la señalización de AhR y mata las células de cáncer de mama y de hígado.
Específicamente, estudiaron células de carcinoma hepatocelular humano, un tipo común de cáncer de hígado, y células de cáncer de mama triple negativo, que representan aproximadamente el 15% de los cánceres de mama con peor pronóstico.
"Nos enfocamos en estos dos tipos de cánceres porque son difíciles de tratar y tienen opciones de tratamiento limitadas", dijo Kolluri, profesor del Departamento de Toxicología Ambiental y Molecular de la Facultad de Ciencias Agrícolas. "Nos alentó el resultados debido a que son cánceres no relacionados y atacar el AhR fue eficaz para inducir la muerte de estos dos cánceres distintos ".
Los investigadores también identificaron las vías mediadas por AhR que contribuyen a las acciones contra el cáncer de CGS-15943. El desarrollo de tratamientos contra el cáncer requiere una comprensión detallada de cómo actúan para inducir efectos contra el cáncer. Los investigadores determinaron que CGS-15943 aumenta la expresión de una proteína llamada Ligando Fas a través del AhR y causa la muerte de las células cancerosas.
Estos resultados proporcionan nuevas y emocionantes pistas para el desarrollo de fármacos, pero las terapias humanas basadas en estos resultados no estarán disponibles para los pacientes durante años, dijeron los investigadores.
Referencia : O'Donnell EF, Jang HS, Liefwalker DF, Kerkvliet NI, Kolluri SK. Descubrimiento y caracterización mecanicista de un modulador selecto de la transcripción regulada por AhR SMAhRT con efectos anticancerígenos. apoptosis . 2021. doi: 10.1007 / s10495-021-01666-0
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