La tecnología de ARNm nos proporcionó las primeras vacunas COVID-19. También podría dar un vuelco a la industria farmacéutica
"¡No!" El doctor espetó. "¡Mírame!"
La había estado mirando a los ojos, como me había ordenado, pero cuando un médico de mi otro lado comenzó a pincharme con una aguja, comencé a girar la cabeza. “No lo mires”, dijo el primer médico. Yo obedecí.
Esto fue a principios de agosto en Nueva Orleans, donde me inscribí para participar en el ensayo clínico de la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19 . Fue un estudio ciego, lo que significaba que se suponía que no debía saber si había recibido el placebo o la vacuna real. Le pregunté al médico si realmente podría saberlo mirando la jeringa. “Probablemente no”, respondió ella, “pero queremos tener cuidado. Es muy importante hacerlo bien ".
Me convertí en un conejillo de indias de vacunas porque, además de querer ser útil, tenía un profundo interés en los maravillosos nuevos roles que ahora desempeña el ARN, el material genético que está en el corazón de los nuevos tipos de vacunas, tratamientos contra el cáncer y genes. -herramientas de edición. Estaba escribiendo un libro sobre la bioquímica de Berkeley Jennifer Doudna . Fue pionera en determinar la estructura del ARN, lo que la ayudó a ella y a su asesor de doctorado a descubrir cómo podría ser el origen de toda la vida en este planeta. Luego, ella y un colega inventaron una herramienta de edición de genes guiada por ARN, que les valió el Premio Nobel de Química 2020 .
La herramienta se basa en un sistema que utilizan las bacterias para combatir los virus. Las bacterias desarrollan secuencias repetidas agrupadas en su ADN, conocidas como CRISPR, que pueden recordar virus peligrosos y luego desplegar tijeras guiadas por ARN para destruirlos. En otras palabras, es un sistema inmunológico que puede adaptarse para combatir cada nueva ola de virus, justo lo que los humanos necesitamos. Ahora, con la vacuna Pfizer-BioNTech recientemente aprobada y una similar de Moderna que se está implementando lentamente en los EE. UU. Y Europa, el ARN se ha implementado para hacer un tipo completamente nuevo de vacuna que, cuando llegue a suficientes personas, cambiará el curso. de la pandemia.
Hasta el año pasado, las vacunas no habían cambiado mucho, al menos en concepto, durante más de dos siglos. La mayoría se han basado en el descubrimiento realizado en 1796 por el médico inglés Edward Jenner, quien notó que muchas lecheras eran inmunes a la viruela. Todos habían sido infectados por una forma de viruela que afecta a las vacas pero que es relativamente inofensiva para los humanos, y Jenner supuso que la viruela vacuna les había dado inmunidad contra la viruela. Así que tomó un poco de pus de una ampolla de viruela vacuna, lo frotó en los rasguños que hizo en el brazo del hijo de 8 años de su jardinero y luego (esto fue en los días previos a los paneles de bioética) expuso al niño a la viruela. No se enfermó.
Antes de eso, las inoculaciones se realizaban dando a los pacientes una pequeña dosis del virus de la viruela real, con la esperanza de que tuvieran un caso leve y luego fueran inmunes. El gran avance de Jenner fue utilizar un virus relacionado pero relativamente inofensivo. Desde entonces, las vacunas se han basado en la idea de exponer al paciente a un facsímil seguro de un virus peligroso u otro germen. Esto está destinado a poner en marcha el sistema inmunológico adaptativo de la persona. Cuando funciona, el cuerpo produce anticuerpos que, a veces durante muchos años, evitarán cualquier infección si el germen real ataca.
Un método consiste en inyectar una versión debilitada del virus de forma segura. Estos pueden ser buenos profesores, porque se parecen mucho a los reales. El cuerpo responde produciendo anticuerpos para combatirlos, y la inmunidad puede durar toda la vida. Albert Sabin utilizó este enfoque para la vacuna oral contra la poliomielitis en la década de 1950, y esa es la forma en que ahora defendemos el sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela.
Al mismo tiempo que Sabin intentaba desarrollar una vacuna basada en un virus de polio debilitado, Jonas Salk tuvo éxito con un enfoque más seguro: utilizando un virus muerto o inactivado. Este tipo de vacuna todavía puede enseñar al sistema inmunológico de una persona cómo combatir el virus vivo, pero es menos probable que cause efectos secundarios graves. Dos empresas chinas, Sinopharm y Sinovac, han utilizado este enfoque para desarrollar vacunas para COVID-19 que ahora tienen un uso limitado en China, los Emiratos Árabes Unidos e Indonesia.
Otro método tradicional consiste en inyectar una subunidad del virus, como una de las proteínas que se encuentran en la cubierta del virus. El sistema inmunológico los recordará, lo que permitirá al cuerpo montar una respuesta rápida y robusta cuando se encuentre con el virus real. La vacuna contra el virus de la hepatitis B, por ejemplo, funciona de esta manera. Usar solo un fragmento del virus significa que es más seguro inyectarlos en un paciente y más fáciles de producir, pero a menudo no son tan buenos para producir inmunidad a largo plazo. La biotecnología Novavax, con sede en Maryland, se encuentra en ensayos clínicos de última etapa para una vacuna COVID-19 que utiliza este enfoque, y es la base de una de las dos vacunas que ya se están implementando en Rusia.
El año de la plaga de 2020 será recordado como el momento en que estas vacunas tradicionales fueron suplantadas por algo fundamentalmente nuevo: las vacunas genéticas, que entregan un gen o un fragmento de código genético a las células humanas. Las instrucciones genéticas hacen que las células produzcan, por sí mismas, componentes seguros del virus objetivo para estimular el sistema inmunológico del paciente.
Para el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, el componente diana es su proteína de punta, que tachona la envoltura externa del virus y le permite infiltrarse en las células humanas. Un método para hacer esto es insertando el gen deseado, usando una técnica conocida como ADN recombinante, en un virus inofensivo que puede transportar el gen a las células humanas. Para hacer una vacuna COVID, se edita un gen que contiene instrucciones para construir parte de una proteína de pico de coronavirus en el ADN de un virus debilitado como un adenovirus, que puede causar el resfriado común. La idea es que el adenovirus rediseñado se infiltrará en las células humanas, donde el nuevo gen hará que las células produzcan muchas de estas proteínas de pico. Como resultado, el sistema inmunológico de la persona estará preparado para responder rápidamente si ataca el coronavirus real.
Este enfoque condujo a uno de los primeros candidatos a vacuna COVID, desarrollado en el acertadamente llamado Instituto Jenner de la Universidad de Oxford. Allí, los científicos modificaron el gen de la proteína de punta en un adenovirus que causa el resfriado común en los chimpancés, pero que es relativamente inofensivo en los humanos.
La investigadora principal de Oxford es Sarah Gilbert . Trabajó en el desarrollo de una vacuna para el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) utilizando el mismo adenovirus de chimpancé. Esa epidemia disminuyó antes de que se pudiera implementar su vacuna, pero le dio una ventaja cuando el COVID-19 golpeó. Ella ya sabía que el adenovirus del chimpancé había entregado con éxito a los humanos el gen de la proteína de pico de MERS. Tan pronto como los chinos publicaron la secuencia genética del nuevo coronavirus en enero de 2020, comenzó a diseñar su gen de proteína de punta en el virus del chimpancé, despertando todos los días a las 4 a. M.
Sus trillizos de 21 años, todos los cuales estaban estudiando bioquímica, se ofrecieron como voluntarios para ser evaluadores tempranos, recibir la vacuna y ver si desarrollaban los anticuerpos deseados. (Lo hicieron). Los ensayos con monos realizados en marzo en un centro de primates de Montana también arrojaron resultados prometedores.
Bill Gates, cuya fundación proporcionó gran parte de los fondos, impulsó a Oxford a asociarse con una importante empresa que podría probar, fabricar y distribuir la vacuna. Por tanto, Oxford se asoció con AstraZeneca, la empresa farmacéutica sueco-británica. Desafortunadamente, los ensayos clínicos resultaron ser descuidados, con dosis incorrectas administradas a algunos participantes, lo que provocó retrasos. Gran Bretaña lo autorizó para uso de emergencia a fines de diciembre, y es probable que EE. UU. Lo haga en los próximos dos meses.
Johnson & Johnson está probando una vacuna similar que utiliza un adenovirus humano, en lugar de uno de chimpancé, como mecanismo de liberación para transportar un gen que codifica para formar parte de la proteína de pico. Es un método que se ha mostrado prometedor en el pasado, pero podría tener la desventaja de que los humanos que ya han estado expuestos a ese adenovirus pueden tener cierta inmunidad. Los resultados de su ensayo clínico se esperan a finales de este mes.
Además, otras dos vacunas basadas en adenovirus modificados genéticamente se encuentran ahora en distribución limitada: una fabricada por CanSino Biologics y que se usa en el ejército en China y otra llamada Sputnik V del ministerio de salud ruso.
Hay otra forma de introducir material genético en una célula humana y hacer que produzca los componentes de un virus peligroso, como las proteínas de pico, que pueden estimular el sistema inmunológico. En lugar de modificar el gen del componente en un adenovirus, simplemente puede inyectar el código genético del componente en humanos como ADN o ARN.
Comencemos con las vacunas de ADN. Los investigadores de Inovio Pharmaceuticals y un puñado de otras compañías en 2020 crearon un pequeño círculo de ADN que codificaba partes de la proteína del pico de coronavirus. La idea era que si podía entrar en el núcleo de una célula, el ADN podría generar instrucciones de manera muy eficiente para la producción de las partes de la proteína de punta, que sirven para entrenar al sistema inmunológico para que reaccione a lo real.
El gran desafío al que se enfrenta una vacuna de ADN es la entrega. ¿Cómo se puede introducir el pequeño anillo de ADN no solo en una célula humana sino en el núcleo de la célula? Inyectar una gran cantidad de la vacuna de ADN en el brazo de un paciente hará que parte del ADN ingrese a las células, pero no es muy eficiente.
Algunos de los desarrolladores de vacunas de ADN, incluido Inovio, intentaron facilitar la administración a las células humanas mediante un método llamado electroporación, que administra pulsos de descarga eléctrica al paciente en el lugar de la inyección. Eso abre los poros en las membranas celulares y permite que entre el ADN. Las pistolas de pulso eléctricas tienen muchas agujas diminutas y son desconcertantes de contemplar. No es difícil ver por qué esta técnica es impopular, especialmente entre quienes están en el extremo receptor. Hasta ahora, no se ha desarrollado ningún mecanismo de administración fácil y confiable para introducir vacunas de ADN en el núcleo de las células humanas.
Eso nos lleva a la molécula que ha resultado victoriosa en la carrera de la vacuna COVID y merece el título de Molécula del año de la revista TIME: ARN. Su ADN hermano es más famoso. Pero como muchos hermanos famosos, el ADN no funciona mucho. Principalmente, permanece acomodado en el núcleo de nuestras células, protegiendo la información que codifica. El ARN, por otro lado, en realidad sale y hace las cosas. Los genes codificados por nuestro ADN se transcriben en fragmentos de ARN que salen del núcleo de nuestras células hacia la región de fabricación de proteínas. Allí, este ARN mensajero (ARNm) supervisa el ensamblaje de la proteína especificada. En otras palabras, en lugar de quedarse en casa curando información, crea productos reales.
Científicos como Sydney Brenner en Cambridge y James Watson en Harvard identificaron y aislaron por primera vez moléculas de ARNm en 1961. Pero fue difícil aprovecharlas para hacer nuestras órdenes, porque el sistema inmunológico del cuerpo a menudo destruía el ARNm que los investigadores diseñaron e intentaron introducir en el sistema. cuerpo. Luego, en 2005, un par de investigadores de la Universidad de Pensilvania, Katalin Kariko y Drew Weissman, mostraron cómo modificar una molécula de ARNm sintético para que pudiera ingresar a las células humanas sin ser atacada por el sistema inmunológico del cuerpo.
Cuando la pandemia de COVID-19 golpeó hace un año, dos compañías farmacéuticas jóvenes e innovadoras decidieron intentar aprovechar este papel que desempeña el ARN mensajero: la empresa alemana BioNTech, que formó una sociedad con la empresa estadounidense Pfizer; y Moderna, con sede en Cambridge, Mass. Su misión era diseñar ARN mensajero que llevara las letras de código para formar parte de la proteína del pico del coronavirus, una cadena que comienza CCUCGGCGGGCA ..., y desplegarla en células humanas.
BioNTech fue fundada en 2008 por el equipo formado por marido y mujer de Ugur Sahin y Ozlem Tureci, que se conocieron cuando se estaban formando para ser médicos en Alemania a principios de la década de 1990. Ambos eran de familias de inmigrantes turcos y compartían la pasión por la investigación médica, tanto que pasaron parte del día de su boda trabajando en el laboratorio. Fundaron BioNTech con el objetivo de crear terapias que estimulen el sistema inmunológico para combatir las células cancerosas. También pronto se convirtió en líder en el diseño de medicamentos que utilizan ARNm en vacunas contra virus.
En enero de 2020, Sahin leyó un artículo en la revista médica Lancet sobre un nuevo coronavirus en China. Después de discutirlo con su esposa durante el desayuno, envió un correo electrónico a los otros miembros de la junta de BioNTech diciendo que estaba mal creer que este virus aparecería y desaparecería tan fácilmente como el MERS y el SARS. “Esta vez es diferente”, les dijo.
BioNTech lanzó un proyecto de choque para diseñar una vacuna basada en secuencias de ARN, que Sahin pudo escribir en unos días, que haría que las células humanas produjeran versiones de la proteína de pico del coronavirus. Una vez que pareció prometedor, Sahin llamó a Kathrin Jansen, directora de investigación y desarrollo de vacunas en Pfizer. Las dos compañías habían estado trabajando juntas desde 2018 para desarrollar vacunas contra la influenza utilizando tecnología de ARNm, y él le preguntó si Pfizer querría entrar en una asociación similar para una vacuna COVID. "Estaba a punto de llamarte y proponer lo mismo", respondió Jansen. El trato se firmó en marzo.
En enero de 2020, Afeyan llevó a una de sus hijas a un restaurante cerca de su oficina en Cambridge para celebrar su cumpleaños. En medio de la comida, recibió un mensaje de texto urgente del director ejecutivo de su empresa, Stéphane Bancel, en Suiza. Así que se apresuró a salir con la temperatura gélida, olvidándose de agarrar su abrigo y llamarlo.
Bancel dijo que quería lanzar un proyecto para usar ARNm para intentar una vacuna contra el nuevo coronavirus. En ese momento, Moderna tenía más de 20 medicamentos en desarrollo, pero ninguno había llegado a la etapa final de ensayos clínicos. Sin embargo, Afeyan lo autorizó instantáneamente a comenzar a trabajar. “No se preocupe por el tablero”, dijo. "Solo muévete". Al carecer de los recursos de Pfizer, Moderna tuvo que depender de la financiación del gobierno de Estados Unidos. Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, fue solidario. "Adelante", declaró. "Cueste lo que cueste, no se preocupe".
Bancel y su equipo de Moderna tardaron solo dos días en crear las secuencias de ARN que producirían la proteína de pico y, 41 días después, envió la primera caja de viales a los Institutos Nacionales de Salud para comenzar las primeras pruebas. Afeyan guarda una foto de esa caja en su teléfono celular.
Una vacuna de ARNm tiene ciertas ventajas sobre una vacuna de ADN, que tiene que usar un virus rediseñado u otro mecanismo de administración para atravesar la membrana que protege el núcleo de una célula. No es necesario que el ARN ingrese al núcleo. Simplemente debe administrarse a la región externa más accesible de las células, el citoplasma, que es donde se construyen las proteínas.
Las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna lo hacen encapsulando el ARNm en diminutas cápsulas aceitosas, conocidas como nanopartículas lipídicas. Moderna había estado trabajando durante 10 años para mejorar sus nanopartículas. Esto le dio una ventaja sobre Pfizer-BioNTech: sus partículas eran más estables y no tenían que almacenarse a temperaturas extremadamente bajas.
En noviembre, los resultados de los ensayos de última etapa de Pfizer-BioNTech y Moderna volvieron con hallazgos contundentes: ambas vacunas tenían más del 90% de efectividad. Unas semanas más tarde, con COVID-19 una vez más surgiendo en gran parte del mundo, recibieron la autorización de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Y se convirtieron en la vanguardia del esfuerzo biotecnológico para hacer retroceder la pandemia.
La capacidad de codificar ARN mensajero para cumplir nuestras órdenes transformará la medicina. Al igual que con las vacunas COVID, podemos instruir al ARNm para que nuestras células produzcan antígenos (moléculas que estimulan nuestro sistema inmunológico) que podrían protegernos contra muchos virus, bacterias u otros patógenos que causan enfermedades infecciosas. Además, el ARNm podría usarse en el futuro, ya que BioNTech y Moderna son pioneros, para combatir el cáncer. Aprovechando un proceso llamado inmunoterapia, el ARNm se puede codificar para producir moléculas que harán que el sistema inmunológico del cuerpo identifique y elimine las células cancerosas.
El ARN también se puede diseñar, como descubrieron Jennifer Doudna y otros, para apuntar a genes para su edición. Usando el sistema CRISPR adaptado de bacterias, el ARN puede guiar enzimas similares a tijeras hacia secuencias específicas de ADN para eliminar o editar un gen. Esta técnica ya se ha utilizado en ensayos para curar la anemia de células falciformes. Ahora también se está utilizando en la guerra contra COVID. Doudna y otros han creado enzimas guiadas por ARN que pueden detectar directamente el SARS-CoV-2 y eventualmente podrían usarse para destruirlo.
Más controvertido, CRISPR podría usarse para crear "bebés de diseño" con cambios genéticos heredables. En 2018, un joven médico chino usó CRISPR para diseñar a las gemelas para que no tuvieran el receptor del virus que causa el sida. Hubo un estallido inmediato de asombro y luego conmoción. Se denunció al médico y se pidió una moratoria internacional sobre las ediciones genéticas heredables. Pero a raíz de la pandemia, la edición genética guiada por ARN para hacer que nuestra especie sea menos receptiva a los virus puede que algún día comience a parecer más aceptable.
A lo largo de la historia de la humanidad, hemos estado sujetos a una ola tras otra de plagas virales y bacterianas. Una de las primeras conocidas fue la epidemia de gripe de Babilonia alrededor del 1200 a. C. La plaga de Atenas en el 429 a. C. mató a cerca de 100.000 personas, la plaga de Antonina en el siglo II mató a 5 millones, la plaga de Justiniano en el siglo VI mató a 50 millones, y la peste negra del siglo XIV se cobró casi 200 millones de vidas, cerca de la mitad de la población europea.
La pandemia de COVID-19 que mató a más de 1.8 millones de personas en 2020 no será la plaga final. Sin embargo, gracias a la nueva tecnología de ARN, es probable que nuestras defensas contra la mayoría de las plagas futuras sean inmensamente más rápidas y efectivas. A medida que aparecen nuevos virus, o cuando el coronavirus actual muta, los investigadores pueden recodificar rápidamente el ARNm de una vacuna para atacar las nuevas amenazas. “Fue un mal día para los virus”, dice el presidente de Moderna, Afeyan, sobre el domingo en el que recibió la primera palabra de los resultados de los ensayos clínicos de su empresa. “Hubo un cambio repentino en el equilibrio evolutivo entre lo que puede hacer la tecnología humana y lo que pueden hacer los virus. Es posible que nunca más tengamos una pandemia ".
La invención de vacunas de ARN fácilmente reprogramables fue un triunfo ultrarrápido del ingenio humano, pero se basó en décadas de investigación impulsada por la curiosidad sobre uno de los aspectos más fundamentales de la vida en el planeta tierra: cómo se transcriben los genes en ARN que le dicen a las células qué proteínas ensamblar. Del mismo modo, la tecnología de edición de genes CRISPR surgió al comprender la forma en que las bacterias usan fragmentos de ARN para guiar a las enzimas para destruir virus. Los grandes inventos provienen de la comprensión de la ciencia básica. La naturaleza es hermosa de esa manera.
Isaacson, ex editor de TIME, es el autor de The Code Breaker: Jennifer Doudna, Gene Editing, and the Future of the Human Race , que se publicará en marzo. Después de que se aprobó la vacuna de Pfizer, optó por permanecer en el ensayo clínico y aún no ha sido "desenmascarado".
Esto aparece en la edición de TIME del 18 de enero de 2021.
No hay comentarios:
Publicar un comentario