Revisión de la evidencia emergente que demuestra la eficacia de la ivermectina en la profilaxis y el tratamiento de COVID-19 . Publicado en la revista American Journal of Therapeutics y registrada en el National Center for Biotechnology Information (NCBI) y el National Library of Medicine (nlm) - National Institutes of Health (nih)
INTRODUCCIÓN
A principios de 2020, con el inicio de la propagación de la pandemia, muchos proveedores e instituciones comenzaron a revisar continuamente los datos clínicos, traslacionales y de ciencia básica que emergen rápidamente para identificar opciones de tratamiento potencialmente efectivas para COVID-19. Aunque ahora hay un número pequeño y creciente de terapias que muestran cierta eficacia en resultados clínicos importantes, el principal de los cuales son los corticosteroides en enfermedades de moderadas a graves, el mundo continúa sufriendo una crisis que empeora con la posibilidad de que los hospitales y las unidades de cuidados intensivos vuelvan a abrumarse. (UCI). Al 21 de febrero de 2020, el número de muertes atribuidas al COVID-19 en los Estados Unidos llegó a 510.248 con más de 9.3 millones de casos activos, el número más alto hasta la fecha. Además, varios países europeos han impuesto nuevas rondas de restricciones y cierres.
Para agravar aún más estos desarrollos alarmantes, se produjo una ola de resultados recientemente publicados de ensayos controlados aleatorios terapéuticos realizados con medicamentos que se consideraban efectivos para COVID-19 que encontraron una falta de impacto en la mortalidad en pacientes hospitalizados con el uso de remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir, interferón , plasma de convalecencia y terapia con anticuerpos monoclonales. 1 - 4 Un año después de la pandemia, la única terapia considerada "probada" como tratamiento que salva vidas en COVID-19 es el uso de corticosteroides en pacientes con enfermedad moderada a grave. 5 , 6 De manera similar, lo más preocupante es el hecho de que ningún agente ha demostrado ser eficaz en pacientes ambulatorios para prevenir la progresión de la enfermedad y evitar la hospitalización.
Más recientemente, los resultados de los ensayos de ivermectina, un medicamento antiparasitario ampliamente utilizado con propiedades antivirales y antiinflamatorias conocidas, han mostrado beneficios en múltiples resultados clínicos y virológicos importantes, incluida la mortalidad. Aunque un número creciente de estudios que apoyan esta conclusión han pasado por la revisión por pares, aproximadamente la mitad de los datos de los ensayos restantes provienen de manuscritos cargados en servidores médicos de preimpresión, una práctica ahora estándar tanto para la rápida difusión como para la adopción de nuevas terapias durante la pandemia. A continuación se incluye una revisión completa de los datos de eficacia disponibles al 12 de diciembre de 2020, extraídos de estudios in vitro, en animales, clínicos y del mundo real que muestran los impactos anteriores de la ivermectina en COVID-19.
Historia de la ivermectina
En 1975, el profesor Satoshi Omura del instituto Kitsato en Japón aisló una bacteria Streptomyces inusual del suelo cerca de un campo de golf a lo largo de la costa sureste de Honshu, Japón. Omura, junto con William Campbell, descubrió que el cultivo bacteriano podría curar ratones infectados con el gusano redondo Heligmosomoides polygyrus . Campbell aisló los compuestos activos del cultivo bacteriano, nombrándolos "avermectinas" y la bacteria S. avermitilis por la capacidad de los compuestos para eliminar los gusanos de los ratones. 7A pesar de décadas de búsqueda en todo el mundo, el microorganismo japonés sigue siendo la única fuente de avermectina jamás encontrada. La ivermectina, un derivado de la avermectina, resultó entonces revolucionaria. Introducido originalmente como un medicamento veterinario, pronto tuvo impactos históricos en la salud humana, mejorando la nutrición, la salud general y el bienestar de miles de millones de personas en todo el mundo desde que se usó por primera vez para tratar la oncocercosis (ceguera de los ríos) en humanos en 1988. Resultó ideal en muchos sentidos, dado que era muy eficaz, de amplio espectro, seguro, bien tolerado y de fácil administración. 7Aunque se usó para tratar una variedad de infecciones internas por nematodos, fue más conocido como el pilar esencial de 2 campañas globales de eliminación de enfermedades que casi han eliminado al mundo dos de sus enfermedades más devastadoras y devastadoras. La asociación sin precedentes entre Merck & Co. Inc y el Instituto Kitasato, combinada con la ayuda de organizaciones internacionales de atención médica, ha sido reconocida por muchos expertos como uno de los mayores logros médicos del siglo XX. Un ejemplo fue la decisión de Merck & Co de donar dosis de ivermectina para apoyar el Programa de Donación de Mectizan que luego proporcionó más de 570 millones de tratamientos solo en sus primeros 20 años. 8El impacto de la ivermectina en el control de la oncocercosis y la filariasis linfática, enfermedades que arruinaron la vida de miles de millones de personas pobres y desfavorecidas en los trópicos, es la razón por la que sus descubridores recibieron el Premio Nobel de Medicina en 2015 y la razón de su inclusión en la lista de la Organización Mundial de la Salud ( OMS) "Lista de medicamentos esenciales". Además, también se ha utilizado para superar con éxito varias otras enfermedades humanas y continuamente se encuentran nuevos usos para él. 7
Estudios preclínicos de la actividad de la ivermectina contra el SARS-CoV-2
Desde 2012, un número creciente de estudios celulares ha demostrado que la ivermectina tiene propiedades antivirales contra un número cada vez mayor de virus de ARN, incluidos la influenza, el Zika , el VIH, el dengue y, lo más importante, el SARS-CoV-2. 9 - 17 Están aumentando los conocimientos sobre los mecanismos de acción por los cuales la ivermectina interfiere con la entrada y la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células humanas. Caly et al 18informó por primera vez que la ivermectina inhibe significativamente la replicación del SARS-CoV-2 en un modelo de cultivo celular, observando la casi ausencia de todo el material viral 48 horas después de la exposición a la ivermectina. Sin embargo, algunos cuestionaron si esta observación es clínicamente generalizable dada la incapacidad de lograr concentraciones tisulares similares a las utilizadas en su modelo experimental utilizando dosis estándar o incluso masivas de ivermectina. 19 , 20Cabe señalar que las concentraciones requeridas para un efecto en modelos de cultivo celular se parecen poco a la fisiología humana dada la ausencia de un sistema inmunológico activo que trabaje sinérgicamente con un agente terapéutico, como la ivermectina. Además, las duraciones prolongadas de exposición a un fármaco probablemente requerirían una fracción de la dosis en la exposición del modelo celular a corto plazo. Además, es probable que múltiples mecanismos de acción coexistentes o alternativos expliquen los efectos clínicos observados, como la unión competitiva de la ivermectina con la región de unión al receptor del huésped de la proteína de pico del SARS-CoV-2, como se propone en 6 estudios de modelado molecular. 21 - 26En 4 de los estudios, se identificó que la ivermectina tenía la mayor o una de las más altas afinidades de unión a los dominios de unión de la proteína S1 de pico del SARS-CoV-2 entre cientos de moléculas examinadas colectivamente, y la ivermectina no fue el foco particular de estudio en 4 de estos estudios. 27 Este es el mismo mecanismo por el cual los anticuerpos virales, en particular los generados por las vacunas Pfizer y Moderna contienen el virus SARS-CoV-2. La alta actividad de unión de la ivermectina a la proteína pico del SARS-CoV-2 podría limitar la unión al receptor ACE-2 o al receptor del ácido siálico, respectivamente, ya sea previniendo la entrada celular del virus o previniendo la hemaglutinación, un mecanismo patológico propuesto recientemente en COVID -19. 21 , 22 , 26- 28 También se ha demostrado que la ivermectina se une o interfiere con múltiples proteínas estructurales y no estructurales esenciales que necesita el virus para replicarse. 26 , 29 Finalmente, la ivermectina también se une a la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) del SARS-CoV-2, inhibiendo así la replicación viral. 30
Arevalo et al investigaron en un modelo murino infectado con un coronavirus de ARN de la familia tipo 2 similar al SARS-CoV-2 (virus de la hepatitis del ratón), la respuesta a 500 μg / kg de ivermectina frente a placebo. 31 El estudio incluyó 40 ratones infectados, 20 tratados con ivermectina, 20 con solución salina tamponada con fosfato y luego 16 ratones de control no infectados que también recibieron solución salina tamponada con fosfato. El día 5, se sacrificaron todos los ratones para obtener tejidos para examen y evaluación de la carga viral. Los 20 ratones infectados no tratados con ivermectina mostraron una necrosis hepatocelular grave rodeada de una infiltración inflamatoria linfoplasmocítica grave asociada con una carga viral hepática alta (52,158), mientras que en los ratones tratados con ivermectina se midió una carga viral mucho más baja (23,192; P <0,05), con solo unos pocos hígados en los ratones tratados con ivermectina que muestran daño histopatológico de manera que las diferencias entre los hígados de los ratones de control no infectados no fueron estadísticamente significativas.
Dias De Melo et al 32 publicaron recientemente los resultados de un estudio que hicieron con hámsteres dorados que fueron inoculados por vía intranasal con el virus SARS-CoV-2, y en el momento de la infección, los animales también recibieron una única inyección subcutánea de ivermectina en una dosis de 0,4 mg / kg el día 1. Los animales de control recibieron sólo la solución fisiológica. Encontraron lo siguiente entre los hámsteres tratados con ivermectina: una reducción drástica de la anosmia (33,3% frente a 83,3%, P= 0,03), que también dependía del sexo porque los hámsteres machos presentaban una reducción en la puntuación clínica mientras que las hembras tratadas no mostraban ningún signo de anosmia. También encontraron reducciones significativas en las concentraciones de citocinas en los cornetes nasales y los pulmones de los animales tratados, a pesar de la ausencia de diferencias aparentes en los títulos virales.
A pesar de estos conocimientos cada vez mayores sobre los mecanismos de acción existentes y potenciales de la ivermectina tanto como agente profiláctico como de tratamiento, se debe enfatizar que persisten importantes lagunas en la investigación y que se deben realizar muchos más estudios in vitro y en animales para definir mejor no solo estos mecanismos. pero también para apoyar aún más el papel de la ivermectina como agente profiláctico, especialmente en la dosis óptima y la frecuencia requerida.
Estudios preclínicos de las propiedades antiinflamatorias de la ivermectina
Dado que poco replicación viral se produce en las fases posteriores de COVID-19, ni virus puede ser cultivado, y sólo en una minoría de autopsias se pueden encontrar cambios citopáticos virales, 33 - 35 el mecanismo más probable fisiopatológica es la identificada por Li et al 36donde demostraron que los fragmentos de ARN no viables del SARS-CoV-2 conducen a una alta mortalidad y morbilidad en COVID-19 a través de la provocación de una respuesta inflamatoria abrumadora y nociva. Con base en estos conocimientos y los beneficios clínicos de la ivermectina en la fase tardía de la enfermedad que se revisarán a continuación, parece que las propiedades in vitro cada vez más bien descritas de la ivermectina como inhibidor de la inflamación son mucho más potentes clínicamente de lo que se reconocía anteriormente. La creciente lista de estudios que demuestran las propiedades antiinflamatorias de la ivermectina incluye su capacidad para inhibir la producción de citocinas después de la exposición a lipopolisacáridos, regular a la baja la transcripción de NF-kB y limitar la producción tanto de óxido nítrico como de prostaglandina E 2 . 37 - 39
Estudios de profilaxis de la exposición de la capacidad de la ivermectina para prevenir la transmisión de COVID-19
Ahora también hay datos disponibles que muestran disminuciones grandes y estadísticamente significativas en la transmisión de COVID-19 entre sujetos humanos según los datos de 3 ensayos controlados aleatorios (ECA) y 5 ensayos controlados observacionales (OCT) con 4 de los 8 (2 de ellos ECA). ) publicado en revistas revisadas por pares. 40 - 46
Elgazzar y sus colegas 45 de la Universidad de Benha en Egipto asignaron al azar a 200 contactos domiciliarios y de atención médica de pacientes con COVID-19, donde el grupo de intervención consistió en 100 pacientes que recibieron una dosis alta de 0,4 mg / kg el día 1 y una segunda dosis el día 7 en además de usar equipo de protección personal, mientras que el grupo de control de 100 contactos usaba equipo de protección personal solo. Informaron una reducción grande y estadísticamente significativa en los contactos que dieron positivo en la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR) cuando se trataron con ivermectina frente a los controles, 2% frente a 10%, P <0,05.
Shouman realizó un ECA en la Universidad de Zagazig en Egipto, que incluyó a 340 (228 tratados y 112 de control) familiares de pacientes positivos para SARS-CoV-2 mediante PCR. 44 Se administró ivermectina (aproximadamente 0,25 mg / kg) dos veces, el día de la prueba positiva y 72 horas después. Después de un seguimiento de dos semanas, se encontró una disminución grande y estadísticamente significativa en los síntomas de COVID-19 entre los miembros del hogar tratados con ivermectina, 7.4% versus 58.4%, P <0.001.
Recientemente, Alam et al de Bangladesh realizaron un estudio observacional prospectivo de 118 pacientes que se dividieron equitativamente en los que se ofrecieron como voluntarios para el tratamiento o para los brazos de control, descrito como un enfoque persuasivo. Aunque este método, junto con el estudio sin cegamiento, probablemente dio lugar a factores de confusión, la diferencia entre los 2 grupos fue tan grande (6,7% frente a 73,3%, P <0,001) y similar a los resultados de otros ensayos de profilaxis que los factores de confusión por sí solos son poco probables. para explicar tal resultado. 47 Carvallo et al también realizaron un ensayo de observación prospectivo en el que administraron ivermectina y carragenina a voluntarios sanos diariamente durante 28 días y los compararon con controles igualmente sanos que no tomaron los medicamentos. 40De los 229 sujetos del estudio, 131 fueron tratados con 0,2 mg de gotas de ivermectina por vía oral 5 veces al día . Después de 28 días, ninguno de los que recibieron ivermectina en el grupo de profilaxis había dado positivo para el SARS-COV-2 frente al 11,2% de los pacientes del grupo de control ( P <0,001). En un ensayo prospectivo observacional controlado mucho más amplio de seguimiento realizado por el mismo grupo que incluyó a 1195 trabajadores de la salud, encontraron que durante un período de 3 meses no se registraron infecciones entre los 788 trabajadores que tomaron profilaxis con ivermectina semanalmente, mientras que el 58% de los 407 controles se habían enfermado con COVID-19. Este estudio demuestra que se puede lograr una protección notable contra la transmisión entre los trabajadores de la salud de alto riesgo tomando 12 mg una vez a la semana. 40El protocolo Carvallo IVERCAR también fue probado por separado en un ECA prospectivo por el Ministerio de Salud de Tucumán, Argentina, donde encontraron que entre 234 trabajadores de la salud, el grupo de intervención que tomaba 12 mg una vez a la semana, solo 3.4% contrajo COVID-19 versus 21.4 % de controles, p <0,0001. 46
La necesidad de una dosificación semanal en el estudio de Carvallo durante un período de 4 meses puede no haber sido necesaria dado que, en un ECA reciente de Dhaka, Bangladesh, el grupo de intervención (n = 58) tomó 12 mg una vez al mes durante un período similar de 4 período de un mes y también informó una disminución grande y estadísticamente significativa en las infecciones en comparación con los controles, 6,9% frente a 73,3%, P <0,05. 47 Luego, en un gran estudio observacional retrospectivo de casos y controles de la India, Behera et al 41informaron que entre 186 pares de casos y controles (n = 372) de trabajadores de la salud, identificaron 169 participantes que habían tomado alguna forma de profilaxis, con 115 participantes que habían tomado ivermectina. Después del análisis de pares emparejados, informaron que en los trabajadores que habían tomado 2 dosis de profilaxis con ivermectina, la razón de probabilidades de contraer COVID-19 se redujo notablemente (0,27, intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,15 a 0,51). En particular, en este estudio no se encontró que la profilaxis con una dosis fuera protectora. Basado tanto en los hallazgos del estudio como en el estudio de profilaxis egipcio, el Instituto de Ciencias Médicas de la India instituyó un protocolo de profilaxis para sus trabajadores de la salud en el que ahora toman dos dosis de 0,3 mg / kg de ivermectina con 72 horas de diferencia y repiten la dosis mensualmente.
Los datos que ilustran aún más el posible papel protector de la ivermectina contra COVID-19 provienen de un estudio de residentes de hogares de ancianos en Francia que informaron que en una instalación que sufrió un brote de sarna donde los 69 residentes y 52 miembros del personal fueron tratados con ivermectina, 41 encontraron que durante el período que rodea a este evento, 7 de los 69 residentes enfermaron de COVID-19 (10,1%). En este grupo con una edad promedio de 90 años, solo un residente requirió soporte de oxígeno y ningún residente murió. En un grupo de control emparejado de residentes de las instalaciones circundantes, encontraron que el 22,6% de los residentes enfermaron y el 4,9% murió.
Recientemente se publicó más evidencia que respalda la eficacia de la ivermectina como agente de profilaxis en la Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos, donde un grupo de investigadores analizó datos utilizando el banco de datos de quimioterapia profiláctica administrado por la OMS junto con los recuentos de casos obtenidos por Worldometers, un sitio público de agregación de datos. utilizado, entre otros, por la Universidad Johns Hopkins. 42 Cuando compararon los datos de países con programas activos de administración masiva de medicamentos con ivermectina para la prevención de infecciones parasitarias, descubrieron que los recuentos de casos de COVID-19 eran significativamente más bajos en los países con programas recientemente activos, con un alto grado de significación estadística, P <0,001.
Figura Figura 11 presenta un metanálisis realizado por los autores del estudio de los ensayos controlados de profilaxis con ivermectina en COVID-19.
Metanálisis de ensayos de profilaxis con ivermectina en COVID-19. OBS, estudio observacional; ECA, ensayo controlado aleatorio. Símbolos: Cuadrados: Indican el efecto del tratamiento de un estudio individual. Diamante grande: refleja el resumen del diseño del estudio inmediatamente arriba. El tamaño de cada símbolo se correlaciona con el tamaño del intervalo de confianza alrededor de la estimación puntual del efecto del tratamiento; los tamaños más grandes indican un intervalo de confianza más preciso.
Se pueden encontrar más datos que apoyan el papel de la ivermectina en la disminución de las tasas de transmisión en países de América del Sur donde, en retrospectiva, parecen haber ocurrido grandes "experimentos naturales". Por ejemplo, a partir de mayo, varios ministerios de salud regionales y autoridades gubernamentales de Perú, Brasil y Paraguay iniciaron campañas de “distribución de ivermectina” a sus poblaciones ciudadanas. 48En un ejemplo de Brasil, las ciudades de Itajai, Macapa y Natal distribuyeron cantidades masivas de dosis de ivermectina a la población de su ciudad, donde en el caso de Natal, se distribuyó 1 millón de dosis. La campaña de distribución de Itajai comenzó a mediados de julio, en Natal comenzaron el 30 de junio, y en Macapa, la ciudad capital de Amapa y otras cercanas, incorporaron la ivermectina en sus protocolos de tratamiento a fines de mayo después de que fueron particularmente golpeados en abril. . Los datos en la tablaTabla 11 se obtuvieron del sitio oficial del gobierno brasileño y del consorcio de prensa nacional y muestran grandes disminuciones en los recuentos de casos en las 3 ciudades poco después de que comenzara la distribución en comparación con las ciudades vecinas sin tales campañas.
Tabla 1.
Comparación de la disminución del recuento de casos entre las ciudades brasileñas con y sin campañas de distribución de ivermectina.
| Región | Casos nuevos | junio | mes de julio | agosto | Población 2020 (1000) | % Disminución de casos nuevos entre junio y agosto de 2020 |
| Sur | Itajaí | 2123 | 2854 | 998 | 223 | - 53% |
| Chapecó | 1760 | 1754 | 1405 | 224 | - 20% | |
| norte | Macapá | 7966 | 2481 | 2370 | 503 | - 70% |
| Ananindeua | 1520 | 1521 | 1014 | 535 | - 30% | |
| Noreste | Natal | 9009 | 7554 | 1590 | 890 | - 82% |
| João Pessoa | 9437 | 7963 | 5384 | 817 | - 43% |
Las ciudades en negrita distribuyeron ivermectina, la ciudad regional vecina a continuación no lo hizo.
Las disminuciones en el recuento de casos entre las 3 ciudades brasileñas dadas en la Tabla Tabla 11 también se asociaron con tasas de mortalidad reducidas como se resume en la Tabla Tabla 22.
Tabla 2.
Cambio en las tasas de mortalidad entre las regiones vecinas de Brasil.
| Región | Expresar | % De cambio en el promedio de muertes / semana en comparación con 2 semanas antes |
| Sur | Santa Catarina | –36% |
| PARANÁ | –3% | |
| Rio Grande do Sul | –5% | |
| norte | Amapá | –75% |
| AMAZONAS | –42% | |
| Paraca | + 13% | |
| Noreste | Rio Grande do Norte | -sesenta y cinco% |
| CEARÁ | + 62% | |
| Paraíba | –30% |
Las regiones en negrita contenían una ciudad importante que distribuía ivermectina a sus ciudadanos, las otras regiones no.
Estudios clínicos sobre la eficacia de la ivermectina en el tratamiento de pacientes ambulatorios con enfermedades leves
Actualmente, se han completado 7 ensayos que incluyen un total de más de 3000 pacientes con enfermedad ambulatoria leve, un conjunto compuesto por 7 ECA y 4 series de casos. 49 - 60
El más grande, un ECA doble ciego de Mahmud 49 se llevó a cabo en Dhaka, Bangladesh, y se dirigió a 400 pacientes con 363 pacientes que completaron el estudio. En este estudio, como en muchos otros de los estudios clínicos que se revisarán, se incluyó como parte del tratamiento un antibiótico tetraciclina (doxiciclina) o macrólido (azitromicina). No está clara la importancia de incluir antibióticos como la doxiciclina o la azitromicina; sin embargo, tanto los antibióticos tetraciclina como los macrólidos tienen efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores e incluso antivirales reconocidos (58-61). Aunque los datos publicados de este estudio no especifican la cantidad de pacientes ambulatorios con enfermedades leves versus pacientes hospitalizados tratados, los resultados clínicos importantes se vieron profundamente afectados, con mayores tasas de mejoría temprana (60,7% frente a 44,4%).P <0,03) y disminución de las tasas de deterioro clínico (8,7% frente a 17,8%, P <0,02). Dado que los pacientes ambulatorios con enfermedades leves comprendieron principalmente la cohorte del estudio, solo se observaron 2 muertes (ambas en el grupo de control).
Ravikirti realizó un ECA doble ciego de 115 pacientes, y aunque el resultado primario de positividad de la PCR en el día 6 no fue diferente, el resultado secundario de mortalidad fue 0% versus 6,9%, p = 0,019. 60 Babalola en Nigeria también realizó un ECA doble ciego de 62 pacientes y, en contraste con Ravikirti, encontraron una diferencia significativa en el aclaramiento viral entre los grupos de tratamiento de dosis baja y alta y los controles de una manera dependiente de la dosis, P = .006. 59
Otro ECA de Hashim et al 53en Bagdad, Irak, se incluyeron 140 pacientes divididos en partes iguales; el grupo de control recibió atención estándar y el grupo tratado incluyó una combinación de pacientes ambulatorios y hospitalizados. En los 96 pacientes con enfermedad ambulatoria leve a moderada, trataron a 48 pacientes con una combinación de ivermectina / doxiciclina y atención estándar y compararon los resultados con los 48 pacientes tratados solo con la atención estándar. El estándar de atención en este ensayo incluyó medicamentos como dexametasona 6 mg / d o metilprednisolona 40 mg dos veces al día si es necesario, vitamina C 1000 mg dos veces al día, zinc 75-125 mg / d, vitamina D3 5000 UI / día, azitromicina 250 mg / d durante 5 días y acetaminofén 500 mg según sea necesario. Aunque ningún paciente de ninguno de los grupos progresó o murió, el tiempo de recuperación fue significativamente más corto en el grupo tratado con ivermectina (6,3 días frente a 13,7 días,P <0,0001).
Chaccour et al realizaron un pequeño ECA doble ciego en España en el que aleatorizaron a 24 pacientes a ivermectina versus placebo, y aunque no encontraron diferencias en la positividad de la PCR en el día 7, sí encontraron disminuciones estadísticamente significativas en las cargas virales, los días de anosmia del paciente. (76 frente a 158, P <0,05) y días de pacientes con tos (68 frente a 98, P <0,05). 57
Otro ECA del tratamiento con ivermectina en 116 pacientes ambulatorios fue realizado por Chowdhury et al en Bangladesh, donde compararon un grupo de 60 pacientes tratados con la combinación de ivermectina / doxiciclina con un grupo de 60 pacientes tratados con hidroxicloroquina / doxiciclina con un resultado primario de tiempo para PCR negativa. 54 Aunque no encontraron diferencias en este resultado, en el grupo de tratamiento, el tiempo hasta la recuperación sintomática se acercó a la significación estadística (5,9 días frente a 7,0 días, P = 0,07). En otro ECA más pequeño de 62 pacientes de Podder et al, también encontraron un tiempo más corto hasta la recuperación sintomática que se acercó a la significación estadística (10,1 días frente a 11,5 días, P > 0,05, IC del 95%, 0,86–3,67). 55
Un grupo médico en la República Dominicana informó una serie de casos de 2688 pacientes ambulatorios sintomáticos consecutivos que buscaban tratamiento en el departamento de emergencias, la mayoría de los cuales fueron diagnosticados mediante un algoritmo clínico. Los pacientes fueron tratados con una dosis alta de ivermectina de 0,4 mg / kg para una dosis junto con 5 días de azitromicina. Sorprendentemente, solo 16 de los 2688 pacientes (0,59%) requirieron hospitalización posterior y solo se registró una muerte. 61
En otra serie de casos de 100 pacientes en Bangladesh, todos tratados con una combinación de 0,2 mg / kg de ivermectina y doxiciclina, encontraron que ningún paciente requirió hospitalización ni murió, y que los síntomas de todos los pacientes mejoraron en 72 horas. 62
Una serie de casos de Argentina informó sobre un protocolo de combinación que utilizó ivermectina, aspirina, dexametasona y enoxaparina. En los 135 pacientes con enfermedades leves, todos sobrevivieron. 50 De manera similar, en una serie de casos de México de 28 pacientes tratados consecutivamente con ivermectina, se informó que todos se habían recuperado con un tiempo promedio de recuperación completa de solo 3.6 días. 58
Estudios clínicos de eficacia de la ivermectina en pacientes hospitalizados
Los estudios de ivermectina entre los pacientes hospitalizados con enfermedades más graves incluyen 6 ECA, 5 OCT y un estudio de análisis de la base de datos. 45 , 51 - 53 , 63 - 70
El mayor ECA en pacientes hospitalizados se realizó simultáneamente con el estudio de profilaxis revisado anteriormente por Elgazzar et al. 45 Se aleatorizaron 400 pacientes entre 4 grupos de tratamiento de 100 pacientes cada uno. Los grupos 1 y 2 incluyeron pacientes con enfermedad leve / moderada solos, con el grupo 1 tratado con una dosis de 0,4 mg / kg de ivermectina más tratamiento estándar (SOC) y el grupo 2 recibió 400 mg de hidroxicloroquina dos veces el día 1 y luego 200 mg dos veces al día durante 5 días. más el estándar de cuidado. Hubo una menor tasa de progresión estadísticamente significativa en el grupo tratado con ivermectina (1% frente a 22%, P<0,001), sin defunciones y 4 defunciones, respectivamente. Los grupos 3 y 4 incluyeron solo pacientes gravemente enfermos, y el grupo 3 volvió a ser tratado con una dosis única de 0,4 mg / kg más SOC, mientras que el grupo 4 recibió hidroxicloroquina más SOC. En este subgrupo gravemente enfermo, las diferencias en los resultados fueron aún mayores, con tasas más bajas de progresión del 4% frente al 30% y mortalidad del 2% frente al 20% ( P <0,001).
El único ECA en gran parte ambulatorio realizado por Hashim revisado anteriormente también incluyó a 22 pacientes hospitalizados en cada grupo. En el grupo tratado con ivermectina / doxiciclina, hubo 11 pacientes gravemente enfermos y 11 pacientes críticamente enfermos, mientras que en el grupo de atención estándar, solo se incluyeron pacientes gravemente enfermos (n = 22) debido a sus preocupaciones éticas de incluir pacientes críticamente enfermos. en el grupo de control ( 45). Esta decisión condujo a un marcado desequilibrio en la gravedad de la enfermedad entre estos grupos de pacientes hospitalizados. Sin embargo, a pesar de la gravedad desigual de la enfermedad entre los grupos y el pequeño número de pacientes incluidos, se observaron diferencias beneficiosas en los resultados, pero no todos alcanzaron significación estadística. Por ejemplo, hubo una gran reducción en la tasa de progresión de la enfermedad (9% frente a 31,8%, P = 0,15) y, lo más importante, hubo una gran diferencia en la mortalidad entre los grupos gravemente enfermos que alcanzó una significación estadística límite. (0% frente a 27,3%, P = 0,052). Otro hallazgo importante fue la tasa de mortalidad relativamente baja del 18% encontrada entre el subconjunto de pacientes críticamente enfermos, todos los cuales fueron tratados con ivermectina.
Un ECA reciente de Irán encontró una reducción dramática en la mortalidad con el uso de ivermectina. 65 Entre los brazos de tratamiento con ivermectina múltiples (se utilizaron diferentes estrategias de dosificación de ivermectina en los brazos de intervención), la mortalidad promedio se informó como 3.3%, mientras que la mortalidad promedio dentro de los brazos de atención estándar y placebo fue del 18.8%, con un odds ratio (OR) de 0,18 (IC del 95%: 0,06 a 0,55; P <0,05).
Spoorthi 64 y Sasanak realizaron un ensayo prospectivo de 100 pacientes hospitalizados en el que trataron a 50 con ivermectina y doxiciclina, mientras que a los 50 controles se les dio un placebo que consistía en vitamina B6. Aunque no se informaron muertes en ninguno de los grupos, el grupo de tratamiento con ivermectina tuvo una estadía hospitalaria (LOS) más corta estadísticamente significativa 3,7 días versus 4,7 días, P = 0,03, y un tiempo más corto para la resolución completa de los síntomas, 6,7 días versus 7,9 días, P = 0,01.
El mayor OCT (n = 280) en pacientes hospitalizados fue realizado por Rajter et al en Broward Health Hospitals en Florida y fue publicado recientemente en la importante revista médica Chest ( 43 ). Realizaron una OCT retrospectiva utilizando un diseño de propensión emparejada en 280 pacientes tratados consecutivamente y compararon a los tratados con ivermectina con los que no lo tenían. Ciento setenta y tres pacientes fueron tratados con ivermectina (160 recibieron una dosis única y 13 recibieron una segunda dosis el día 7), mientras que 107 no. 63 Tanto en las comparaciones de cohortes no emparejadas como en las de propensión emparejada, se encontró una mortalidad más baja similar, grande y estadísticamente significativa entre los pacientes tratados con ivermectina (15,0% frente a 25,2%, P= 0,03). Además, en el subgrupo de pacientes con afectación pulmonar grave, la mortalidad se redujo profundamente cuando se trató con ivermectina (38,8% frente a 80,7%, P = 0,001).
Otro gran OCT en Bangladesh comparó a 115 pacientes tratados con ivermectina con una cohorte de atención estándar que constaba de 133 pacientes. 51 A pesar de que una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de ivermectina eran hombres (es decir, con tasas de supervivencia más bajas y bien descritas en COVID), los grupos estaban bien emparejados, sin embargo, la disminución de la mortalidad fue estadísticamente significativa (0,9% frente a 6,8% , P <0,05). El OCT más grande es un estudio de Brasil, publicado como carta al editor e incluyó a casi 1500 pacientes. 66 Aunque no se proporcionaron los datos primarios, informaron que en 704 pacientes hospitalizados tratados con una dosis única de 0,15 mg / kg de ivermectina, en comparación con 704 controles, la mortalidad general se redujo (1,4% frente a 8,5%, HR 0,2, 95% CI 0,12–0,37,P <0,0001). Asimismo, en los pacientes en ventilación mecánica también se redujo la mortalidad (1,3% vs 7,3%). Un pequeño estudio de Bagdad, Irak, comparó a 16 pacientes tratados con ivermectina con 71 controles. 52 Este estudio también informó una reducción significativa en la duración de la estancia hospitalaria (7,6 días frente a 13,2 días, P <0,001) en el grupo de ivermectina. En un estudio que informó sobre los primeros 1000 pacientes tratados en un hospital de la India, encontraron que en los 34 pacientes tratados con ivermectina sola, todos se recuperaron y fueron dados de alta, mientras que en más de 900 pacientes tratados con otros agentes, hubo una mortalidad general del 11,1%. 70
Los autores del estudio realizaron metanálisis de los ensayos de tratamiento controlados anteriores centrados en los 2 resultados clínicos importantes: el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad (Figuras (Figuras 22 y y 3).3). Las señales consistentes y reproducibles que conducen a grandes beneficios estadísticamente significativos en general dentro de ambos diseños de estudio son notables, especialmente dado que en varios de los estudios el tratamiento se inició tarde en el curso de la enfermedad.
Metanálisis del resultado del tiempo hasta la recuperación clínica de ensayos controlados del tratamiento con ivermectina en COVID-19. OBS, estudio observacional; ECA, ensayo controlado aleatorio. Símbolos: Cuadrados: Indican el efecto del tratamiento de un estudio individual. Diamante grande: refleja el resumen del diseño del estudio inmediatamente arriba. Diamante pequeño: efecto de suma de todos los diseños de prueba. El tamaño de cada símbolo se correlaciona con el tamaño del intervalo de confianza alrededor de la estimación puntual del efecto del tratamiento; los tamaños más grandes indican un intervalo de confianza más preciso.
Metanálisis del resultado de la mortalidad de los ensayos controlados del tratamiento con ivermectina en COVID-19. OBS, estudio observacional; ECA, ensayo controlado aleatorio. Símbolos: Cuadrados: Indican el efecto del tratamiento de un estudio individual. Diamante grande: refleja el resumen del diseño del estudio inmediatamente arriba. Diamante pequeño: efecto de suma de todos los diseños de prueba. El tamaño de cada símbolo se correlaciona con el tamaño del intervalo de confianza alrededor de la estimación puntual del efecto del tratamiento; los tamaños más grandes indican un intervalo de confianza más preciso.
Los detalles de los ensayos de profilaxis, tratamiento temprano y tardío de ivermectina en COVID-19 se pueden encontrar en la Tabla Tabla 33.
Tabla 3.
Estudios clínicos que evalúan la eficacia de la ivermectina en la profilaxis y el tratamiento de COVID-19.
| Ensayos de profilaxis Autor, país, fuente | Diseño del estudio, tamaño | Sujetos de estudio | Dosis de ivermectina | Frecuencia de dosis | Resultados clínicos informados |
| Ensayos de profilaxis | |||||
| Shouman W, Egipto www.clinicaltrials.gov NCT04422561 | ECA N = 340 | Miembros del hogar de pacientes con PCR + COVID-19 | 40-60 kg: 15 mg, 60-80 kg: 18 mg y> 80 kg: 24 mg | Dos dosis, con 72 horas de diferencia | 7,4% versus 58,4% desarrollaron síntomas COVID-19, P <0,001 |
| Elgazzar A, Egypt ResearchSquare doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1 | ECA N = 200 | Atención médica y contactos domiciliarios de pacientes con + prueba de PCR COVID-19 | 0,4 mg / kg | Dos dosis, día 1 y día 7 | 2% versus 10% dieron positivo para COVID-19 P <0.05 |
| Chala R, Argentina NCT04701710 Clinicaltrials.gov | ECA N = 234 | Trabajadores de la salud | 12 mg | Cada 7 días | 3,4% frente a 21,4%, P = 0,0001. |
| Carvallo H, Revista Argentina de Investigaciones e Investigaciones Bioquímicas doi.org/10.31546/2633–8653.1007 | OCT N = 229 | Pacientes sanos negativos para la prueba de PCR de COVID-19 | Gotas de 0,2 mg | 1 gota 5 veces adx 28 d | 0.0% versus 11.2% COVID-19 contraído P <0.001 |
| Alam MT, Bangladesh European J Med Hlth Sciences 10.24018 / ejmed.2020.2.6.599 | OCT N = 118 | Trabajadores de la salud | 12 mg | Mensual | 6,9% frente a 73,3%, P <0,05 |
| Carvallo H, Revista Argentina de Investigaciones e Investigaciones Bioquímicas doi.org/10.31546/2633–8653.1007 | OCT N = 1195 | Trabajadores de la salud | 12 mg | Una vez a la semana hasta por 10 semanas | El 0.0% de los 788 trabajadores que tomaron ivermectina versus el 58% de los 407 controles contrajeron COVID-19. |
| Behera P, India medRxiv doi.org/10.1101/2020.10.29.20222661 | OCT N = 186 pares de casos y controles | Trabajadores de la salud | 0,3 mg / kg | Día 1 y día 4 | 2 dosis redujeron las probabilidades de contraer COVID-19 (OR 0,27; IC del 95%: 0,16 a 0,53) |
| Bernigaud C, Francia Annales de Dermatologie et de Venereologi doi.org/10.1016/j.annder.2020.09.231 | OCT N = 69 pares de casos y controles | Residentes de hogares de ancianos | 0,2 mg / kg | Una vez | 10.1% versus 22.6% residentes contrajeron COVID-19 0.0% versus 4.9% de mortalidad |
| Hellwig M, USA J Agentes antimicrobianos doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106,248 | OCT N = 52 países | Países con y sin programas de profilaxis de MIV | Desconocido | Variable | Incidencia significativamente menor de COVID-19 en países africanos con programas de profilaxis de MIV P <0,001 |
| Ensayos clínicos: pacientes ambulatorios | % De ivermectina versus% de controles | ||||
| Ensayos de profilaxis Autor, país, fuente | Diseño del estudio, tamaño | Sujetos de estudio | Dosis de ivermectina | Frecuencia de dosis | Resultados clínicos informados |
| Mahmud R, Bangladesh www.clinicaltrials.gov NCT0452383 | DB-RCT N = 363 | Pacientes ambulatorios y hospitalizados | 12 mg + doxiciclina | Una vez, dentro de los 3 días posteriores a la prueba PCR + | Mejora temprana 60,7% frente a 44,4%, P <0,03, deterioro 8,7% frente a 17,8%, P <0,02 |
| Chowdhury A, Bangladesh Research Square doi.org/10.21203/rs.3.rs-38896/v1 | ECA N = 116 | Pacientes ambulatorios | 0,2 mg // kg + doxiciclina | Una vez | Tiempo de recuperación 5,9 frente a 9,3 días ( p = 0,07) |
| Ravikirti, India medRxiv doi.org/10.1101/2021.01.05.21249310 | DB-RCT N = 115 | Enfermedad leve a moderada | 12 mg | Diariamente durante 2 días | Sin diferencia en el día 6 PCR + 0% frente a 6,9% de mortalidad, P = 0,019 |
| Babalola OE, Nigeria medRxiv doi.org/10.1101/2021.01.05.21249131 | DB-RCT N = 62 | Enfermedad leve a moderada | 6 mg y 12 mg | Cada 48 horas × 2 semanas | Tiempo hasta el aclaramiento viral: 4,6 días de dosis alta versus 6,0 días de dosis baja versus 9,1 días de control ( P = 0,006) |
| Podder CS, Bangladesh IMC J Med Sci 2020; 14 (2) | ECA N = 62 | Pacientes ambulatorios | 0,2 mg / kg | Una vez | Tiempo de recuperación 10,1 frente a 11,5 días (NS), tiempo medio 5,3 frente a 6,3 (NS) |
| Chaccour C. Spain Research Square doi.org/10.21203/rs.3.rs-116547/v1 | DB-RCT N = 24 | Outpatients | 0.4 mg/kg | Once | No diff in PCR+ day 7, lower viral load d 4 and 7, (P < 0.05), 76 versus 158 pts. d of anosmia (P < 0.05), 68 versus 98 pts. d of cough (P < 0.05) |
| Morgenstern J, Dominican Republic medRxiv doi.org/10.1101/2020.10.29.20222505 | Case series N = 3099 | Outpatients and hospitalized | Outpatients: 0.4 mg/kg hospital patients: 0.3 mg/kg | Outpatients:0.3 mg/kg × 1 dose Inpatients: 0.3 mg/kg, days 1,2,6, and 7 | Mortality = 0.03% in 2688 outpatients, 1% in 300 non-ICU hospital patients, and 30.6% in 111 ICU patients |
| Carvallo H, Argentina medRxiv doi.org/10.1101/2020.09.10.20191619 | Serie de casos N = 167 | Pacientes ambulatorios y hospitalizados | 24 mg = leve, 36 mg = moderado y 48 mg = grave | Días 0 y 7 | Los 135 con enfermedad leve sobrevivieron, 1/32 (3,1% de los pacientes hospitalizados) murieron |
| Alam A, Bangladesh J de Bangladesh College Phys and Surg , 2020; 38: 10-15 doi.org/10.3329/jbcps.v38i0.47512 | Serie de casos N = 100 | Pacientes ambulatorios | 0,2 mg / kg / kg + doxiciclina | Una vez | Todo mejoró en 72 h |
| Espatia-Hernandez G, Mexico Biomedical Research www.biomedres.info/biomedi..-proof-of-concept-study-14435.html | Serie de casos N = 28 | Pacientes ambulatorios | 6 mg | Días 1, 2, 7 y 8 | Todos los pacientes recuperaron el tiempo medio de recuperación 3,6 d |
| Ensayos clínicos: pacientes hospitalizados | % De ivermectina versus% de controles | ||||
| Ensayos de profilaxis Autor, país, fuente | Diseño del estudio, tamaño | Sujetos de estudio | Dosis de ivermectina | Frecuencia de dosis | Resultados clínicos informados |
| Elgazzar A, Egypt ResearchSquare doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v1 | OL-RCT N = 400 | Pacientes hospitalizados | 0,4 mg / kg | Diariamente durante 4 días | Moderadamente enfermo: empeoró 1% versus 22%, P <0,001. Gravemente enfermo: empeoramiento de la mortalidad del 4% frente al 30% del 2% frente al 20%, ambos con P <0,001 |
| Niaee S. M, Research Square doi.org/10.21203/rs.3.rs-109670/v1 | DB-RCT N = 180 | Pacientes hospitalizados | 0,2, 0,3 y 0,4 mg / kg (3 estrategias de dosificación) | Una vez frente a los días 1,3,5 | Mortalidad 3,3% versus 18,3%. O 0.18, (0.06–0.55, P <0.05) |
| Hashim H, Iraq medRxiv doi.org/10.1101/2020.10.26.20219345 | SB-RCT N = 140 | 2/3 pacientes ambulatorios y 1/3 pacientes hospitalarios | 0,2 mg / kg + doxiciclina | Diariamente durante 2-3 días | Tiempo de recuperación 6,3 frente a 13,6 días ( P <0,001), 0% frente a 27,3% de mortalidad en pacientes gravemente enfermos ( P = 0,052) |
| Spoorthi S, India AIAM, 2020; 7 (10): 177-182 | PCT N = 100 | Pacientes hospitalizados | 0,2 mg / kg + doxiciclina | Una vez | LOS hospitalarios más cortos, 3,7 frente a 4,7 días, p = 0,03, resolución más rápida de los síntomas, 6,7 frente a 7,9 días, p = 0,01 |
| Ahmed S. Dhaka, Revista internacional de enfermedades infecciosas de Bangladesh doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.191 | DB-RCT N = 72 | Pacientes hospitalizados | 12 mg | Diariamente durante 5 d | Faster viral clearance 9.7 versus 12.7 days, P = 0.02 |
| Chachar AZK, Pakistan Int J Sciences doi.org/10.18483/ijSci.2378 | DB-RCT N = 50 | Hospitalized patients-mild | 12 mg | Two doses day 1 and one dose day 2 | 64% versus 60% asymptomatic by day 7 |
| Portman-Baracco A, Brazil Arch Bronconeumol. 2020 doi.org/10.1016/j.arbres.2020.06.011 | OCT N = 1408 | Hospitalized patients | 0.15 mg/kg | Once | Overall mortality 1.4% versus 8.5%, HR 0.2, 95% CI 0.12–0.37, P < 0.0001 |
| Rajter JC, Florida Chest 2020 doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009 | OCT N=280 | Hospitalized patients | 0.2 mg/kg + azithromycin | Day 1 and day 7 if needed | Overall mortality 15.0% versus 25.2%, P = 0.03, severe illness mortality 38.8% versus 80.7%, P = 0.001 |
| Khan X, Bangladesh Arch Bronconeumol. 2020 doi.org/10.1016/j.arbres.2020.08.007 | OCT N = 248 | Hospitalized patients | 12 mg | Once on admission | Mortality 0.9% versus 6.8%, P < 0.05, LOS 9 versus 15 days, P < 0.001 |
| Gorial FI, Iraq medRxiv doi.org/10.1101/2020.07.07.20145979 | OCT N = 87 | Hospitalized patients | 0.2 mg/kg + HCQ and azithromycin | Once on admission | LOS 7.6 versus 13.2 days, P < 0.001, 0/15 versus 2/71 died |
| Budiraja S. India medRxiv doi.org/10.1101/2020.11.16.20232223 | OCT N = 1000 IVM=34 | Hospitalized patients | n/a | n/a | El 100% de los pacientes con MIV recuperaron el 11,1% de mortalidad en los pacientes no tratados con MIV |
DB-RCT, ensayo controlado aleatorio doble ciego; HCQ, hidroxicloroquina; IVM, ivermectina; LOS, duración de la estancia; NS, no estadísticamente significativo, p > 0,05; OCT, ensayo observacional controlado; OL, etiqueta abierta; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; ECA, ensayo controlado aleatorio; SB-RCT, ensayo controlado aleatorio simple ciego.
Ivermectina en el síndrome post-COVID-19
Se han informado informes cada vez mayores de síntomas persistentes, molestos e incluso incapacitantes después de la recuperación del COVID-19 agudo y muchos han denominado la afección como "COVID prolongado" y los pacientes como "transportadores prolongados", que se estima que ocurre en aproximadamente 10% -30 % de los casos. 71 - 73Generalmente considerado como un síndrome posviral que consiste en una constelación crónica y a veces incapacitante de síntomas que incluyen, en orden, fatiga, dificultad para respirar, dolores en las articulaciones y dolor en el pecho. Muchos pacientes describen su síntoma más incapacitante como deterioro de la memoria y la concentración, a menudo con fatiga extrema, descrito como "niebla mental", y es muy sugestivo de la condición de encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica, una condición que se ha informado que comienza después de infecciones virales, en en particular con el virus de Epstein-Barr. Aunque no se han identificado tratamientos específicos para Long COVID, un manuscrito reciente de Aguirre-Chang et al de la Universidad Nacional de San Marcos en Perú informó sobre su experiencia con la ivermectina en estos pacientes. 74Trataron a 33 pacientes que tenían entre 4 y 12 semanas desde el inicio de los síntomas con dosis crecientes de ivermectina; 0,2 mg / kg durante 2 días si son leves y 0,4 mg / kg durante 2 días si son moderados, con dosis prolongadas si los síntomas persisten. Encontraron que en el 87,9% de los pacientes, se observó la resolución de todos los síntomas después de 2 dosis y un 7% adicional informó una resolución completa después de dosis adicionales. Su experiencia sugiere la necesidad de realizar estudios controlados para evaluar mejor la eficacia en este irritante síndrome.
Datos epidemiológicos que muestran los impactos del uso generalizado de ivermectina en el recuento de casos de la población y las tasas de letalidad.
De manera similar a las ciudades individuales en Brasil que midieron grandes disminuciones en el recuento de casos poco después de distribuir ivermectina en comparación con las ciudades vecinas sin tales campañas, en Perú, el gobierno aprobó el uso de ivermectina por decreto el 8 de mayo de 2020, basándose únicamente en el estudio in vitro de Caly et al de Australia. 48 Poco después, varios ministerios de salud estatales iniciaron campañas de distribución de ivermectina en un esfuerzo por disminuir lo que en ese momento era una de las tasas de morbilidad y mortalidad por COVID-19 más altas del mundo. Juan Chamie, 48 añosanalista de datos y miembro de la Alianza FLCCC, publicó recientemente un artículo basado en 2 conjuntos de datos críticos que compiló y comparó; Primero, identificó el momento y la magnitud de las intervenciones con ivermectina de cada región a través de una revisión de las comunicaciones oficiales, comunicados de prensa y la base de datos de la Sala de Situación Peruana para confirmar las fechas de entrega efectiva, y segundo, extrajo datos sobre el total de muertes por todas las causas. de la región junto con el recuento de casos de COVID-19 en grupos de edad seleccionados a lo largo del tiempo del registro del Sistema Nacional de Computación de Defunciones (SINADEF) y del Instituto Nacional de Estadística e Informática. 48Cabe señalar que restringió sus análisis solo a los ciudadanos mayores de 60 años para evitar la confusión de aumentos en el número de pacientes más jóvenes infectados. Con estos datos, pudo comparar el momento de las disminuciones importantes en este grupo de edad tanto del total de casos de COVID-19 como del total de muertes en exceso por cada 1000.000 de personas en 8 estados de Perú con las fechas de inicio de sus respectivas campañas de distribución de ivermectina. como se muestra en la FiguraFigura 44.
Disminución de la incidencia total de casos y el total de muertes / población de COVID-19 en la población mayor de 60 años en 8 estados peruanos después de implementar campañas de distribución masiva de ivermectina
Figura Figura 55del mismo estudio se presentan datos sobre las tasas de letalidad en pacientes mayores de 60 años, nuevamente entre los 8 estados del Perú. Tenga en cuenta la drástica disminución de las tasas de letalidad entre los pacientes mayores diagnosticados con COVID-19 después de que la ivermectina se distribuyó ampliamente en esas áreas, un resultado que no puede explicarse por cambios en el uso de mascarillas o bloqueos.
Total diario de muertes, casos fatales e incidencia de casos de COVID-19 en poblaciones de pacientes de 60 años o más en 8 estados de Perú que implementaron tratamientos masivos tempranos con ivermectina versus el estado de Lima, incluida la ciudad capital, donde se aplicó el tratamiento con ivermectina meses después .
En un ejemplo aún más revelador, Chamie comparó el recuento de casos y las tasas de letalidad de los 8 estados anteriores con la ciudad de Lima, donde la ivermectina no se distribuyó ni se usó ampliamente en el tratamiento durante el mismo período. FiguraFigura 66 compara la falta de reducciones significativas o sostenidas en el recuento de casos o muertes en Lima con las reducciones dramáticas en ambos resultados entre los 8 estados con distribución generalizada de ivermectina.
Covid-19 casos letales y total de defunciones con y sin ivermectina masiva en diferentes estados del Perú.
Otro ejemplo se puede ver en los datos recopilados de Paraguay, nuevamente por Chamie, quien señaló que el gobierno del estado de Alto Paraná había lanzado una campaña de distribución de ivermectina a principios de septiembre. Si bien la campaña fue oficialmente descrita como un programa de “desparasitación”, el gobernador de la región lo interpretó como un disfraz para evitar reprimendas o conflictos con el Ministerio de Salud de la Nación que recomendó no usar ivermectina para tratar el COVID-19 en Paraguay. El programa inició con una distribución de 30.000 cajas de ivermectina, y para el 15 de octubre el gobernador declaró que quedaban muy pocos casos en el estado como se puede apreciar en la Figura.Figura 77.
La base de evidencia de la ivermectina contra COVID-19
Hasta la fecha, la eficacia de la ivermectina en COVID-19 ha sido respaldada por lo siguiente:
Desde 2012, múltiples estudios in vitro han demostrado que la ivermectina inhibe la replicación de muchos virus, incluidos la influenza, el Zika, el dengue y otros. 9 - 17
La ivermectina inhibe la replicación y la unión del SARS-CoV-2 al tejido del huésped a través de varios mecanismos observados y propuestos. 18
La ivermectina tiene potentes propiedades antiinflamatorias con datos in vitro que demuestran una profunda inhibición tanto de la producción de citocinas como de la transcripción del factor nuclear κB (NF-κB), el mediador más potente de la inflamación. 37 - 39
La ivermectina disminuye significativamente la carga viral y protege contra el daño orgánico en múltiples modelos animales cuando se infecta con SARS-CoV-2 o coronavirus similares. 31 , 32
La ivermectina previene la transmisión y el desarrollo de la enfermedad COVID-19 en aquellos expuestos a pacientes infectados. 40 - 45
La ivermectina acelera la recuperación y previene el deterioro en pacientes con enfermedad leve a moderada tratados poco después de los síntomas. 45 , 49 - 52 , 61 , 62
La ivermectina acelera la recuperación y evita el ingreso en la UCI y la muerte en pacientes hospitalizados. 45 , 51 , 53 , 63 - 66
La ivermectina reduce la mortalidad en pacientes críticamente enfermos con COVID-19. 45 , 53 , 63
La ivermectina conduce a reducciones asociadas temporalmente en las tasas de letalidad en regiones después de las campañas de distribución de ivermectina. 48
La seguridad, disponibilidad y costo de la ivermectina son casi incomparables dada su baja incidencia de interacciones medicamentosas importantes junto con los efectos secundarios leves y raros observados en casi 40 años de uso y miles de millones de dosis administradas. 75
La Organización Mundial de la Salud ha incluido durante mucho tiempo la ivermectina en su "Lista de medicamentos esenciales".
Un resumen de los resultados estadísticamente significativos de los ensayos controlados anteriores es el siguiente:
Ensayos controlados en la profilaxis de COVID-19 (8 estudios)
Los 8 resultados de ensayos controlados disponibles muestran reducciones estadísticamente significativas en la transmisión.
Tres ECA con grandes reducciones estadísticamente significativas en las tasas de transmisión, N = 774 pacientes. 44 - 46
Cinco OCT con grandes reducciones estadísticamente significativas en las tasas de transmisión, N = 2052 pacientes. 40 - 43 , 47
Ensayos controlados en el tratamiento de COVID-19 (19 estudios)
Cinco ECA con impactos estadísticamente significativos en el tiempo hasta la recuperación o la duración de la estancia hospitalaria. 45 , 49 , 53 , 64 , 65
Un ECA con una disminución casi estadísticamente significativa en el tiempo de recuperación, P = 0,07, N = 130. 54
Un ECA con una gran reducción estadísticamente significativa en la tasa de deterioro u hospitalización, N = 363. 49
Dos ECA con una disminución estadísticamente significativa de la carga viral, día de anosmia, y tos, N = 85. 57 , 60
Tres ECA con reducciones grandes y estadísticamente significativas en la mortalidad (N = 695). 45 , 60 , 65
Un ECA con una reducción casi estadísticamente significativa de la mortalidad, P = 0,052 (N = 140). 53
Tres OCT con reducciones grandes y estadísticamente significativas en la mortalidad (N = 1688). 51 , 63 , 66
Seguridad de la ivermectina
Numerosos estudios informan tasas bajas de eventos adversos, la mayoría leves, transitorios y en gran parte atribuidos a la respuesta inflamatoria del cuerpo a la muerte de los parásitos e incluyen picazón, erupción cutánea, inflamación de los ganglios linfáticos, pinturas para las articulaciones, fiebre y dolor de cabeza. 75 En un estudio que combinó resultados de ensayos que incluyeron a más de 50,000 pacientes, los eventos graves ocurrieron en menos del 1% y se asociaron en gran medida con la administración en Loa loa. 76 Además, según la norma farmacéutica de referencia Lexicomp, los únicos medicamentos contraindicados para su uso con ivermectina son la administración simultánea de vacunas antituberculosa y contra el cólera, mientras que el anticoagulante warfarina requeriría un control de la dosis. Otra precaución especial es que los pacientes inmunosuprimidos o con trasplante de órganos que estén tomando inhibidores de la calcineurina, como tacrolimus o ciclosporina, o el inmunosupresor sirolimus, deben tener un estrecho control de los niveles del fármaco cuando estén tomando ivermectina, dado que existen interacciones que pueden afectar estos niveles. Puede encontrar una lista más extensa de interacciones entre medicamentos en drugs.com.base de datos, con casi todas las interacciones que conducen a la posibilidad de un aumento o disminución de los niveles sanguíneos de ivermectina. Dados los estudios que muestran tolerancia y ausencia de efectos adversos en sujetos humanos a los que se les administraron dosis altas y crecientes de ivermectina, la toxicidad es poco probable, aunque una eficacia reducida debido a niveles reducidos puede ser una preocupación. 77
Las preocupaciones sobre la seguridad en el contexto de la enfermedad hepática son infundadas, dado que, hasta donde sabemos, solo se han notificado 2 casos de lesión hepática en asociación con ivermectina, y ambos casos se resolvieron rápidamente sin necesidad de tratamiento. 78 , 79 Además, no se requieren ajustes de dosis en pacientes con enfermedad hepática. Algunos han descrito la ivermectina como potencialmente neurotóxica, sin embargo, un estudio realizó una búsqueda en una base de datos farmacéutica global y encontró solo 28 casos entre casi 4 mil millones de dosis con eventos adversos neurológicos graves, como ataxia, alteración de la conciencia, convulsiones o temblores. 80Las posibles explicaciones incluían los efectos de los fármacos administrados concomitantemente que aumentan la absorción más allá de la barrera hematoencefálica o los polimorfismos en el gen mdr-1. Sin embargo, el número total de casos notificados sugiere que tales eventos son extremadamente raros. Por último, la ivermectina se ha utilizado de forma segura en mujeres embarazadas, niños y lactantes.
DISCUSIÓN
Actualmente, al 14 de diciembre de 2020, existe evidencia acumulada que demuestra tanto la seguridad como la eficacia de la ivermectina en la prevención y el tratamiento de COVID-19. Los análisis epidemiológicos a gran escala validan los hallazgos de estudios in vitro, en animales, de profilaxis y clínicos. Los datos epidemiológicos de regiones del mundo con un uso generalizado de ivermectina han demostrado una reducción asociada temporalmente en el recuento de casos, las hospitalizaciones y las tasas de mortalidad.
En el contexto del historial de seguridad de larga data de la ivermectina, el bajo costo y la amplia disponibilidad junto con los hallazgos consistentes, reproducibles y de gran magnitud sobre las tasas de transmisión, la necesidad de hospitalización y la mortalidad, se ha propuesto un despliegue generalizado tanto en la prevención como en el tratamiento. Aunque un subconjunto de ensayos tiene un diseño observacional, se debe reconocer que en el caso de la ivermectina (1) la mitad de los ensayos utilizaron un diseño de ensayo controlado aleatorio (12 de los 24 revisados anteriormente) y (2) ensayo observacional y aleatorio. Los diseños alcanzan, en promedio, conclusiones equivalentes a las informadas en una amplia revisión Cochrane del tema de 2014. 81En particular, los OCT que utilizan técnicas de emparejamiento de propensión (como en el estudio Rajter de Florida) encuentran conclusiones casi idénticas a los ECA realizados posteriormente en muchos estados patológicos diferentes, incluidos síndromes coronarios, enfermedades críticas y cirugía. 82 - 84 De manera similar, como se evidencia en la profilaxis (Figura(Figura 1)1) y ensayo de tratamiento (Figuras (Figuras 22 y y 3)3) metanálisis, así como la tabla de ensayos resumidos (Tabla (Tabla 3),3), la totalidad de los beneficios encontrados en los diseños de ensayos de OCT y RCT se alinean tanto en la dirección como en la magnitud del beneficio. Tal consistencia de beneficios entre numerosos ensayos de diseños de diferentes tamaños de múltiples países y centros diferentes en todo el mundo es única y brinda un fuerte apoyo adicional.
Los desafíos continuos que enfrentan los proveedores de atención médica para decidir sobre las intervenciones terapéuticas adecuadas en pacientes con COVID-19 se aliviarían en gran medida si las principales agencias gubernamentales de atención de la salud ofrecieran una guía más actualizada y acorde basada en la evidencia. Actualmente, en los Estados Unidos, las pautas de tratamiento para COVID-19 son emitidas por los Institutos Nacionales de Salud. Su recomendación más reciente sobre el uso de ivermectina en pacientes con COVID-19 se actualizó por última vez el 11 de febrero de 2021, donde encontraron que "no había evidencia suficiente para recomendar a favor o en contra de la ivermectina en COVID-19". Para que las principales agencias de salud pública (PHA) emitan una recomendación más definitiva, es evidente que se necesitan aún más datos sobre la calidad y la cantidad de ensayos, incluso durante una emergencia sanitaria mundial.
Afortunadamente, grandes equipos patrocinados por 2 organizaciones diferentes se han embarcado en este esfuerzo. Un equipo, patrocinado por el Programa Acelerador ACT de Unitaid / OMS y dirigido por el Dr. Andrew Hill, investigador principal de la Universidad de Liverpool, está realizando una revisión sistemática y un metanálisis centrado únicamente en los ECA del tratamiento con ivermectina en COVID-19. Aunque un metanálisis preliminar de 17 ECA se publicó en un servidor de preimpresión en febrero, se espera que para el 19 de marzo de 2021, los resultados de aproximadamente 27-29 ECA que incluyan casi 4500 pacientes se presenten al Comité de Directrices de la OMS y que el Los estudios epidemiológicos revisados anteriormente por Chamie et al ya fueron presentados al comité a principios de marzo (comunicación personal con el Dr. Andrew Hill). Es importante señalar que el 5 de febrero, el Comité de Directrices de la OMS anunció que había comenzado una revisión de los datos acumulados sobre la ivermectina y esperaba llegar a su propia recomendación de tratamiento formal en un plazo de 4 a 6 semanas. Si los beneficios anteriores en los resultados clínicos continúan informándose en los ensayos restantes, se espera que esta casi duplicación de la base de pruebas de apoyo actual merezca una recomendación para su uso por parte de la OMS, los NIH y otras PHA.
Debido a la urgencia de la pandemia, y en respuesta a la sorprendente inacción persistente de los principales PHA, el Panel Británico de Desarrollo de Recomendaciones de Ivermectina fue coordinado recientemente por Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd para formular más rápidamente una guía de tratamiento con ivermectina utilizando la guía estándar proceso de desarrollo seguido por la OMS. Formados por consultores de investigación de larga data de numerosas organizaciones de salud pública nacionales e internacionales, incluida la OMS, convocaron tanto a un comité directivo como a un grupo de trabajo técnico que luego realizó una revisión sistemática y un metanálisis. El 12 de febrero de 2021, se llevó a cabo una reunión que incluyó a un consorcio internacional de 75 médicos, investigadores, especialistas y representantes de pacientes que representan a 16 países y la mayoría de las regiones del mundo. En este Panel de Desarrollo de Recomendaciones se presentaron los resultados del metanálisis de 18 ECA de tratamiento y 3 ECA de profilaxis que incluyeron más de 2500 pacientes junto con un resumen de los ensayos observacionales y los análisis epidemiológicos relacionados con el uso de ivermectina regional. Después de un período de discusión, se llevó a cabo una votación sobre múltiples aspectos de los datos sobre ivermectina, de acuerdo con los procesos estándar de desarrollo de guías de la OMS. El panel encontraron que la certeza de la evidencia de los efectos de la ivermectina sobre la supervivencia es fuerte y recomendaron la adopción incondicional para su uso en la profilaxis y el tratamiento de COVID-19.
En resumen, con base en la totalidad de los ensayos y la evidencia epidemiológica presentados en esta revisión junto con los hallazgos preliminares del metanálisis de Unitaid / OMS de ECA de tratamiento y la recomendación de la guía de la conferencia internacional BIRD, la ivermectina debe implementarse global y sistemáticamente en la prevención y el tratamiento de COVID-19.
Notas al pie
La contribución de GU Meduri es el resultado del trabajo apoyado con los recursos y el uso de las instalaciones del Memphis VA Medical Center. El contenido de este comentario no representa las opiniones del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. Ni del Gobierno de EE. UU.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
P. Kory y GU Meduri han contribuido igualmente a este trabajo.
Concepción y diseño del estudio: P. Kory y G.. Meduri. Adquisición de datos: Paul Marik y Jose Iglesias. Análisis e interpretación de datos: Paul Marik, P. Kory y Jose Iglesias. Redacción del manuscrito: P. Kory. Revisión crítica: GU Meduri y Joseph Varon.
Uso no indicado en la etiqueta: este manuscrito incluye una discusión sobre el uso no indicado en la etiqueta en COVID-19 del medicamento ivermectina aprobado por la FDA.
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