Los editores de genes sólo están comenzando
https://www.wsj.com/articles/the-gene-editors-are-only-getting-started-1499461756
¿Podría erradicar los insectos portadores de malaria? ¿Cambiar el ADN de su bebé? Los científicos pronto pueden tener el poder de hacer ambas cosas.
Por Kyle Peterson
7 de julio de 2017 5:09 p.m. ET
Berkeley, Calif.
Reescribir el código de la vida nunca ha sido tan fácil. En 2012 los científicos demostraron una nueva técnica de edición de ADN llamada Crispr. Cinco años más tarde se utiliza para curar ratones con VIH y hemofilia. Los genetistas están diseñando cerdos para que sean adecuados como donantes de órganos humanos. Bill Gates está gastando $ 75 millones para dotar a algunos mosquitos Anopheles, que propagan la malaria, con una especie de bomba de tiempo genética que podría acabar con la especie. Un equipo de Harvard planea editar 1,5 millones de letras de ADN de elefante para resucitar al mamut lanudo.
"Francamente he quedado pasmado al ritmo del campo", dice Jennifer Doudna, una pionera de Crispr que dirige un laboratorio en la Universidad de California en Berkeley. "Apenas faltan cinco años, y ya está en ensayos clínicos tempranos para el cáncer. Es increíble."
Lo que hay que entender acerca de Crispr no es su acrónimo -para el registro, significa Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-, sino que facilita la edición de ADN de manera fácil, barata y precisa. Los científicos han jugado con los genes durante décadas, pero de manera torpe. Ellos zapped plantas con radiación para voltear letras de ADN al azar, a continuación, buscaron mutaciones útiles. Ellos secuestraron los mecanismos de infección de virus y bacterias para proporcionar cargas útiles beneficiosas. Ellos dispararon células con "armas de genes", que son más o menos lo que suenan. La primera, inventada en la década de 1980, fue una pistola de aire modificada para disparar partículas recubiertas con material genético.
Crispr es mucho más precisa, como explica la Sra. Doudna en su nuevo libro, "Una grieta en la creación". Funciona así: Una enzima llamada Cas9 puede programarse para atrapar cualquier secuencia de 20 letras del ADN. Una vez allí, la enzima corta la doble hélice, dividiendo la hebra de ADN en dos. Los científicos proporcionan un fragmento de material genético que desean insertar, asegurándose de que sus extremos coincidan con los filamentos cortados. Cuando el mecanismo de reparación de la célula entra en acción para fijar el corte, se pega en el nuevo ADN.
ILUSTRACIÓN: KEN FALLIN
Es tan exacto que Crispr desdibuja el significado de "organismo genéticamente modificado". Los activistas que gritan sobre "frankenfish" están generalmente trastornados con plantas y animales transgénicos, aquellos con ADN insertado de otras especies. Pero ¿qué hay de usar Crispr para alterar sólo unas pocas letras del propio genoma de un organismo, el tipo de mutación que podría ocurrir naturalmente?
El año pasado, un profesor de Penn State creó hongos resistentes a las imperfecciones al eliminar un gen que hace que se vuelvan marrones cuando se manipulan. "Esto llamó la atención", dice la Sra. Doudna, "porque el Departamento de Agricultura de Estados Unidos determinó que ese tipo de producto vegetal no estaría regulado como un organismo genéticamente modificado".
La Sra. Doudna acoge con satisfacción este tipo de racionalización, ya que la Administración de Alimentos y Medicamentos considera su propio enfoque a los cultivos Crispr. "Es una locura. Se necesitan años, años y años para llevar una planta al mercado ", dice. "Estoy seguro de que por supuesto y que tiene que venir primero. Pero creo que tiene que hacerse con el conocimiento de la ciencia que tiene sentido ".
Los laboratorios médicos también están poniendo Crispr a trabajar, ya que es potencialmente meticulosa lo suficiente para el uso de rutina en las personas. El genoma humano es de 3,2 mil millones de letras, y en el lugar equivocado un solo error tipográfico -una docena de átomos mal colocados- puede crear miseria. Para los pacientes con trastornos como la fibrosis quística, los obstáculos para solucionar el problema genético con Crispr parecen prácticamente prácticos.
En primer lugar, hay entrega: Un cuerpo humano contiene unas 50 billones de células. ¿Cómo usted consigue Crispr a los afectados, y qué porcentaje necesita ser corregido con éxito a la materia? La Sra. Doudna dice que la inyección de virus cargados de Crispr en los tejidos animales ha dado lugar a tasas de edición del orden del 70%, lo suficiente como para tener un beneficio terapéutico: "En la distrofia muscular, por ejemplo, parece que sólo necesita tener algo entre 10% a 20%. "
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En segundo lugar, existe el riesgo: Aunque Crispr apunta a una secuencia de 20 letras de ADN, de vez en cuando puede golpear un partido parcial y hacer una edición no deseada. "Para cualquier droga que estamos desarrollando para el tratamiento, usted va a tener algún tipo de factores de riesgo", dice Doudna. "En este caso, podría ser cambios en el ADN, y usted tiene que decidir cuál es el nivel adecuado que usted toleraría". Hay maneras de minimizar los errores, y algunos estudios muestran tan pocas ediciones fuera de destino "que es difícil distinguir Los errores de secuenciación del ADN ".
¿Qué parece merecer el riesgo hoy? "Enfermedad de células falciformes", dice la Sra. Doudna: "Mutación bien conocida. Se trata de un solo gen. No hay tratamientos en este momento para las personas. Tienen estas horribles crisis en las que están en terrible dolor ". Además, los glóbulos rojos defectuosos pueden extraerse de una vena y aislarse. "La edición de ADN real se puede hacer fuera del cuerpo", dice, "validado en primer lugar, y luego las células implantadas y permitió repoblar el suministro de sangre." El enfoque puede funcionar para el cáncer, también: Un ensayo clínico Crispr espera aprobación de la FDA Sacarían los glóbulos blancos, les darían superpoderes que matan a los tumores y luego los pondrían de nuevo en acción.
Sería técnicamente más simple, en lugar de trabajar en pacientes plenamente desarrollados, para arreglar los trastornos genéticos temprano, en huevos humanos, espermatozoides o embriones. Pero esto plantea cuestiones morales espinosas, ya que las ediciones hechas a estas células se transmitirían a las generaciones futuras, que no pueden consentir que sus genes sean modificados. En los debates sobre esto, la palabra "eugenesia" aparece.
Al principio, la Sra. Doudna se opuso de manera reflexiva. "No soy una persona religiosa", dice, "pero es más, simplemente -no sé- una especie de reacción intrínseca, que se siente como un reino donde tal vez no deberíamos estar jugando". Su posición se suavizó, algo para su propia sorpresa, al oír a cientos de personas que se enfrentaban a horribles enfermedades genéticas. "Están llegando porque están desesperados", dice. "Muchos de ellos me están haciendo las preguntas que usted está preguntando sobre: ¿Qué tan pronto? ¿Cuanto durará? ¿Hay esperanza para mi hijo? "
La Sra. Doudna recuerda un correo electrónico de una mujer de 26 años que había descubierto que llevaba una mutación en el gen BRCA1 que está asociada con un 60% de riesgo de cáncer de mama a los 70 años: "Ella dijo: Una mastectomía? "" Esto fue justo después de que Angelina Jolie, preocupada por una mutación similar, hiciera lo mismo "" ¿O crees que la edición de genes va a venir a tiempo para mí? ¿O si no para mí, al menos para poder deshacerme de esta mutación en mis huevos? "
Había un hombre que vio a su padre morir de la enfermedad de Huntington y tuvo tres hermanas diagnosticadas. Había una mujer cuya hija había dado a luz a un niño con síndrome de X frágil, que causa discapacidad intelectual, pero profundamente quería concebir de nuevo. "Ella estaba muy emocionada", relata Doudna. "Ella dijo: 'Si hubiera una manera de usar esto, y si pudiera usarlo en embriones o células germinales, no tendría absolutamente ninguna vacilación acerca de hacerlo'".
Algunos bioeticistas incluso han argumentado que la investigación sobre la edición de embriones humanos es un "imperativo moral", ya que aproximadamente el 6% de todos los bebés tienen "defectos de nacimiento graves". En cuanto al riesgo de ediciones "fuera de blanco", fumar cigarrillos puede crear mutaciones En el esperma de un hombre. Un académico bromeó que si el sexo pasado de moda estaba para arriba para la revisión reguladora, la FDA nunca firmaría apagado.
No todo el mundo tiene la misma reacción. Un reportero entrevistando a la Sra. Doudna una vez reveló que tenía un hijo con síndrome de Down. "Ella dijo:" Sólo quiero que sepas que es perfecto tal y como es. "Fue muy conmovedor", recuerda Doudna, su voz parpadeante de emoción. Incluso si Crispr hubiera podido solucionar ese defecto genético, la mujer dijo que no lo cambiaría. Algunas personas de la comunidad sorda se sienten de la misma manera, y la Sra. Doudna lo respeta. "Todo el mundo se siente sobre el ADN y sobre su herencia y sus hijos va a ser diferente", dice. Tiene que ser una elección. La gente puede decidir lo que quiere hacer. "
La Sra. Doudna sigue oponiéndose a la edición no terapéutica, a menudo caracterizada como "bebés de diseño", y dice que los reguladores no lo permitirán, al menos en los EE.UU. Pero otros países son menos estrictos. ¿La noticia del primer bebé de Crispr simplemente va a romper un día? "Sería ingenuo pensar que eso no sucederá en algún momento", dice. La presión para empujar hacia adelante vendrá no sólo de personas desesperadas, sino también de clínicas en el extranjero que pueden crear negocios diciendo: "Haremos cosas aquí que serán ventajosas para sus hijos que no están permitidos en otros lugares".
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Es por eso que la Sra. Doudna ve el debate ético como vital. "Es muy difícil hacer cumplir cualquier tipo de regulación global sobre cualquier cosa, pero ciertamente sobre ciencia", dice. "Así que creo que lo mejor de todo es tratar de alentar un consenso global que sea lo suficientemente fuerte como para que la gente sienta cierta presión para ajustarse a él".
El plan para erradicar el mosquito Anopheles presenta un problema similar de toma de decisiones colectivas. Una iteración implicaría una versión del insecto editado para llevar el ADN que crea hembras estériles. Ese rasgo podría ser forzado a la población silvestre usando un "impulso genético". Recuerde las reglas básicas de la herencia-piensa de nuevo en esa plaza Punnett de la escuela secundaria. Normalmente, un macho editado en la naturaleza pasaría el gen de la esterilidad a sólo la mitad de su descendencia. Durante muchas generaciones, el ADN editado se diluiría en el olvido.
Es ahí donde entra el gen. Los científicos que utilizan Crispr en el laboratorio han dado el ADN del mosquito que hace que sus células creen Crispr. El resultado es un gen recursivo, auto-propagador, que corta su competencia reproductiva. El mosquito editado transmite el gen de la esterilidad a casi el 100% de su descendencia, que a su vez hace lo mismo. Teóricamente, la liberación de un solo insecto genético, o dejar escapar una salida de aire acondicionado, podría extender el ADN editado a toda la especie.
Teóricamente. "Aunque entendemos que estas unidades de genes pueden trabajar en un laboratorio de forma eficiente en las moscas de la fruta y cosas por el estilo, ¿qué tan bien trabajarían realmente en el medio ambiente?", Pregunta Doudna. "La evolución es una fuerza muy fuerte. Si pones a una especie en un entorno salvaje donde tienen que competir con otras especies, si tienen una desventaja reproductiva, aunque sea una pequeña desventaja, van a perder.
La Sra. Doudna todavía necesita estar convencida, también, de la sabiduría de soltar una unidad genética. Ella cita su Hawaii natal. "Se introdujeron especies en ese ambiente que terminaron teniendo grandes consecuencias no deseadas", dice. Al ver que la hacía "muy respetuosa de la naturaleza y muy cautelosa sobre el pensamiento de los seres humanos que tienen el conocimiento para predecir lo que sucederá".
Una última preocupación Crispr es que hace la edición de ADN tan fácil que cualquiera puede hacerlo. Los kits simples de afición se venden en línea por $ 150, y un laboratorio biotecnológico de la comunidad en Brooklyn ofrece una clase de $ 400. Jennifer Lopez está trabajando en un drama televisivo llamado "C.R.I.S.P.R." que, según el reportero de Hollywood, "explora la próxima generación de terror: hacking de ADN".
La Sra. Doudna proporciona un poco de seguridad. "La genética es complicada. Tienes que tener un poco de conocimiento, creo, para poder hacer algo que es verdaderamente peligroso ", dice. "Ha habido un poco de bombo, en mi opinión, acerca de los kits de bricolaje y vamos a tener científicos deshonestos -o incluso no científicos- al azar haciendo cosas locas. Creo que no es muy probable.
Sin embargo, hace un par de años la Sra. Doudna tuvo un sueño en el que un colega le pidió que explicara la edición de genes a alguien muy importante. Resulta que fue Hitler, excepto con la cara de un cerdo. Esto, ella dice ahora, era su despertar al potencial de Crispr. "Trate de imaginar: somos bioquímicos aquí, estamos dando vueltas con bacterias, sólo fartin 'alrededor del laboratorio, y los estudiantes están haciendo experimentos", dice. "Entonces de repente tienes este descubrimiento que te das cuenta de que puedes ser aprovechado de una manera muy diferente."
Unos momentos más tarde añade: "Fue sólo esta creciente comprensión de que esto no es broma. Esta es una tecnología muy poderosa ".
Mr. Peterson is the Journal’s deputy editorial features editor.
Appeared in the July 8, 2017, print edition.
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