¿Puede la edición de genes matar enfermedades mortales?
Las nuevas y poderosas herramientas podrían impulsar las terapias de reemplazo de genes, pero quedan dudas sobre la ética, la seguridad y los costos.
Dos clínicas se encuentran una al lado de la otra en un nuevo hospital en una ciudad de tamaño medio en el mundo desarrollado.
En uno, una familia espera una cita programada desde hace mucho tiempo. Su hija sufre de una rara enfermedad hereditaria. Uno de sus genes codifica una proteína que no realiza sus funciones con normalidad, y lo más probable es que su dolencia degenerativa sea fatal. Su médico está a punto de discutir un procedimiento que eliminará las células del órgano afectado, corregirá las fallas heredadas y reinfundirá sus células, permitiendo que su órgano realice sus funciones sin los errores innatos que ella y su familia han estado manejando desde su nacimiento.
El procedimiento es costoso, requiere un plan de pago de una década financiado por una empresa emergente, y necesitará quimioterapia y hospitalización. Pero es una solución única, y si aparecen efectos secundarios más adelante, los médicos los estudiarán.
En otra sala de espera, una pareja que pronto será embarazada espera para encontrarse con un genetista. El médico presentará un plan para su bebé por nacer: alterar algunas líneas de su ADN para revertir un trastorno raro incluso antes de que comience y evitar que se transmita a sus nietos. Ambos padres son portadores del gen recesivo que provoca la enfermedad, pero ante la oportunidad de corregirlo tras la fecundación, deciden intentar quedarse embarazadas. Es FIV sobrealimentada.
Ambos escenarios son innovadores y experimentales.
El primero se está probando en todo el mundo y ha visto algunos logros impresionantes. En los Estados Unidos, se han aprobado más de dos docenas de terapias de edición de genes para combatir la ceguera, los trastornos inmunológicos y genéticos raros y algunos tipos de cáncer. Pero siguen siendo caros y adaptados a muy, muy pocos.
El segundo ha sido condenado. Muchos gobiernos prohíben las ediciones en el embrión, cambios que se replicarían en las células reproductivas y se transmitirían a las generaciones futuras.
Pero cualquiera, o ambos, podrían volverse más comunes en los próximos años. En marzo, científicos, empresarios de la genética, especialistas en ética y legisladores reflexionaron sobre el futuro del sector en la tercera Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano en la Royal Society de Londres.
Fue en el mismo escenario que un escándalo científico llegó a los titulares mundiales en 2018 cuando el genetista chino He Jiankui anunció que había alterado el ADN de los embriones de gemelas para protegerlas de una infección por VIH en el futuro. Llevó a término los embriones, algunos lo llamaron “Dr. Frankenstein” y un tribunal chino lo condenó a tres años de prisión.
Su revelación sirvió como telón de fondo para una nueva era en la que los códigos que hacen que nuestros cuerpos puedan ser editados. El trabajo para corregir enfermedades genéticas ha seguido avanzando.
Entonces, ¿qué sigue en el campo de la edición de genes? ¿Podría eliminar enfermedades raras que antes se creían casi incurables? ¿Y qué tan seguros serán tales tratamientos?
Las próximas 'curas'
Se están realizando cientos de nuevos ensayos para corregir fallas en el genoma humano. Victoria Gray, quien se presentó ante los científicos y legisladores reunidos en Londres el mes pasado para contar su historia, se encuentra entre las primeras personas que se "curaron" efectivamente de la anemia de células falciformes. Esta enfermedad genética afecta a millones de personas en el mundo, principalmente en África y Estados Unidos.
La enfermedad surge de una sola mutación en el ADN humano y puede acortar la esperanza de vida en décadas. Las terapias para la enfermedad de células falciformes no han progresado mucho en años, y los pacientes todavía buscan analgésicos, antibióticos y suplementos dietéticos para controlar su dolor. Se espera que la primera "cura" mediante la edición del genoma sea aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en los próximos meses. Gray había participado en un ensayo clínico para este tratamiento.
Se unirá a un número creciente de nuevos tratamientos radicales para enfermedades graves y raras, pero estas terapias a menudo cuestan millones de dólares y conllevan riesgos desconocidos que los sistemas de salud apenas comienzan a contemplar.
Fyodor Urnov dirige un centro de investigación en Berkeley, California, llamado Innovative Genomics Institute. Sus científicos están desarrollando tratamientos para docenas de esas enfermedades que hasta hace poco se pensaba que solo eran manejables, incluida la ceguera degenerativa genética, los trastornos sanguíneos que ralentizan la capacidad del cuerpo para nutrirse y la fibrosis quística heredada que bloquea el funcionamiento de los pulmones.
El instituto utiliza CRISPR, una herramienta de edición genómica que combina fragmentos genéticos con proteínas poderosas para encontrar y alterar objetivos en el genoma humano con precisión.
“No quiero simplificar demasiado las cosas. Construir un [medicamento] CRISPR de grado clínico es mucho trabajo”, dijo a Al Jazeera. “Pero no son cinco años”.
Él cree que llegará antes, a pesar de los desafíos.
“En los EE. UU., una compañía detuvo recientemente un ensayo [de un medicamento de terapia génica] porque solo había 300 pacientes en [el ensayo]”, dijo en una entrevista a través de Zoom. "Bueno, eso es desafortunado, pero ¿qué debemos hacer con una enfermedad que tiene 20 personas?"
Veinte personas no es una meta rentable para una gran empresa de biotecnología, pero es exactamente el tipo de desafío que el grupo de Urnov aspira a cumplir. Él prevé un protocolo de tratamiento para enfermedades raras y graves que se puede preparar para niños individuales.
'No puedes deshacer la edición'
Esta visión aún no es una realidad y no lo será hasta que se superen varios obstáculos tecnológicos y regulatorios.
No todas las enfermedades genéticamente heredadas se pueden atacar por igual. La anemia de células falciformes acecha en la médula ósea, donde se producen los glóbulos rojos. La médula ósea del paciente se puede extraer, sus células se pueden editar, las células restantes se eliminan y las células madre corregidas se reponen en el cuerpo. La ceguera en las células de la retina en el ojo se puede lograr mediante una inyección en el ojo (y eventualmente incluso con una gota para los ojos).
Pero llegar a las células en el cerebro o en el músculo es más desafiante, aunque se está progresando rápidamente. Y aunque la mayoría de las terapias génicas han sido administradas por virus modificados, que son máquinas ajustadas por la evolución para encontrar y alterar el genoma de un huésped, se vislumbran nuevos métodos de administración mediante partículas pequeñas.
Las terapias génicas requieren un replanteamiento del papel de la medicina. La mayoría son infusiones o extracciones únicas que alteran la forma en que un cuerpo produce células y duran toda la vida. “Esto nos mantiene a todos despiertos por la noche”, dijo Urnov. “Una vez que haya editado a alguien, no podrá deshacer la edición”.
Por eso Urnov y muchos otros investigadores insisten en que las terapias de intervención genética deben reservarse para condiciones muy específicas. “CRISPR no está listo para tratar afecciones crónicas que actualmente se pueden controlar con los medicamentos existentes”, dijo. “El lugar para CRISPR es… una enfermedad devastadora para la que no existen opciones terapéuticas”.
También hay otras cuestiones éticas en juego.
La mayor carga de enfermedad de células falciformes, por ejemplo, se encuentra en África, que también es donde es probable que lleguen los últimos tratamientos más nuevos. Melissa Creary, bioética de la Universidad de Michigan, estudia la equidad y la ética a través del lente de esta enfermedad.
“La gente está abierta a la promesa de la tecnología de edición de genes, pero todavía hay escepticismo para algunos porque no sabemos longitudinalmente qué significa para las personas que viven con la enfermedad de células falciformes pasar por este proceso”, dijo.
Esa preocupación proviene en parte de un historial de prácticas discriminatorias en el cuidado de la salud.
Reconocer la 'opresión sistémica'
En los EE. UU., los pacientes con anemia falciforme son desproporcionadamente negros, y la carga de la enfermedad es alta, lo que le cuesta a los sistemas de salud millones de dólares durante la vida de la persona e incontables años de pérdida de productividad.
Una nueva cura revela interrogantes sin resolver. “Tenemos que preguntarnos por qué ha habido tanto abandono de una cantidad tan grande de personas [por] una enfermedad tan debilitante”, dijo Creary. “Realmente se basa en nociones de exclusión, racismo estructural y cómo funcionan los sistemas de salud, cómo funcionan las infraestructuras de investigación, cómo funciona el esfuerzo científico.
“Se trata de más que brindar una intervención científica. Se trata de mirar más ampliamente estas estructuras de opresión sistémica que han ocurrido durante generaciones para esta población”.
Es probable que la primera cura potencial para la enfermedad de células falciformes llegue a decenas de miles de pacientes en los EE. UU. y Europa. Si bien ese es un número significativo, es una fracción de las aproximadamente 100,000 personas en los EE. UU. que padecen la afección. A nivel mundial, cada año nacen más de 300 000 bebés con trastornos sanguíneos graves, como anemia de células falciformes y beta talasemia, la mayoría de ellos en África.
También es probable que el tratamiento sea costoso. Estas son curas únicas para enfermedades que de otro modo costarían a los pacientes y a los sistemas de salud varios millones de dólares a lo largo de su vida. “Queremos realmente prestar atención a medida que se desarrollan estas tecnologías, a medida que se acercan al mercado, sobre cómo estamos considerando las poblaciones disponibles que tienen acceso o no a estas tecnologías”, dijo Creary.
Una forma de mejorar el acceso a tales terapias más allá del mundo rico podría ser aprender de las lecciones de COVID-19, dijo Ambroise Wonkam, médico camerunés.
Wonkam encabeza un esfuerzo de investigación panafricano, H3Africa, que está construyendo una base de datos de información genética de, y para, personas que viven en el continente con mayor diversidad genética del mundo. Uno de los objetivos de H3Africa es identificar los objetivos genéticos que se adaptarán a los medicamentos personalizados del futuro cercano.
“Cuando COVID-19 cerró el mundo entero, nadie imaginaría que desarrollaríamos una vacuna basada en una secuencia genómica, una vacuna de ARNm y la distribuiríamos en todo el mundo”, dijo Wonkam a Al Jazeera. “Solo puedo imaginar que si tenemos un programa similar, un programa realmente grande que incluya no solo investigación sino también equidad, podríamos acelerar el acceso de la forma en que se hizo el acceso de COVID-19 en semanas”.
Esa equidad ha faltado anteriormente. África tuvo que esperar demasiado por las vacunas contra el COVID-19, ya que la escasez continuaba a pesar de las existencias excedentes en el Norte Global. Sin embargo, tres años después de la pandemia, se han lanzado centros de fabricación de vacunas de ARNm en seis países de África para responder a las necesidades futuras .
“Necesitamos voluntad política. Necesitamos la política. También necesitamos una inversión masiva para que esto suceda”, dijo Wonkam. "¿Cuando? Eso será difícil de decir”.
En la actualidad, muchos regímenes de edición de genes para la anemia drepanocítica y otras enfermedades se realizan ex vivo, o fuera del cuerpo, en instalaciones dirigidas por especialistas. Las células humanas se eliminan, editan y reemplazan. A medida que se refinan las técnicas in vivo, dentro del cuerpo, en las que una infusión o inyección única corrige un gen defectuoso, la tecnología podría ampliarse y entregarse a más destinatarios. Grupos benéficos como la Fundación Bill y Melinda Gates y la Iniciativa Global de Terapia Génica están apoyando la investigación de técnicas in vivo para curar trastornos de la sangre y mitigar la carga de la infección por VIH.
Lo que depara el futuro
Aunque solo una terapia basada en CRISPR está frente a los reguladores estadounidenses en este momento, hay miles de enfermedades genéticas raras que podrían abordarse con CRISPR o métodos similares, y millones de pacientes potenciales podrían beneficiarse.
Y la aprobación de la terapia de células falciformes podría acelerar el progreso hacia los tratamientos para estas otras enfermedades, dijo Wonkam.
Aún así, ese impulso conlleva sus propios riesgos, incluida la creación de expectativas públicas que podrían no ser razonables.
Kevin Flanigan, un neurólogo e investigador en ejercicio, ve el fin de los trastornos musculares hereditarios. La clínica y laboratorio de Flanigan en Columbus, Ohio, trata a pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD), una enfermedad genética devastadora. Afecta principalmente a los niños y hace que los músculos se deterioren desde una edad temprana, lo que lleva a complicaciones graves. También es un objetivo para nuevas intervenciones de terapias génicas, que incluyen, entre otras, CRISPR, para corregir el código genético heredado que hace que una proteína muscular vital se forme incorrectamente.
Algunas de las intervenciones genéticas en las que está trabajando el equipo de Flanigan no llegarán a la etapa de prueba hasta dentro de varios años, pero eso no significa que sus pacientes no las soliciten. “Sinceramente, un desafío es gestionar las expectativas”, dijo a Al Jazeera. “Tenemos familias que vienen y dicen: 'Quiero CRISPR', como si fuera una cosa, o 'No quiero una terapia estándar porque estoy esperando a CRISPR'”.
“Lo que los médicos ven como CRISPR son muchas formas diferentes de restaurar la función o cambiar la función de los genes”, dijo, “y tenemos que educarnos mucho para explicar la gama de opciones allí”.
Eso, dijo Flanigan, es una parte clave de lo que hace su clínica. “Cualquier padre con un hijo con DMD recibe una gran cantidad de información sobre genética, sobre empalmes, sobre proteínas, por lo que dedicamos una buena cantidad de tiempo a la educación y el manejo de las expectativas”, dijo.
El equipo de Flanigan también se enfrenta a un espinoso desafío científico. El músculo es aproximadamente la mitad de la masa corporal de un ser humano. Esa es "una enorme cantidad de núcleos [celulares] en los que tenemos que entrar" con cualquier posible terapia de edición de genes, señaló. Y el gen que su equipo pretende corregir es uno de los más grandes del genoma humano: 2,4 millones de pares de bases en el cromosoma X.
“A cuánto tenemos que apuntar, no está claro”, dijo Flanigan. Y no está claro si las terapias podrían realizarse en células fuera del cuerpo humano. Pero Flanigan es optimista: "Tengo muchas esperanzas de que alcancemos terapias significativas que tengan beneficios duraderos para los pacientes".
'Ya no estoy en deuda con las faltas de ortografía en el ADN'
Sin embargo, por el momento, hay un poco del Salvaje Oeste en el panorama de la edición de genes.
Muchos beneficiarios de estos medicamentos de vanguardia han sido parte de ensayos académicos realizados en asociación con compañías farmacéuticas para recibir curas que les cambiarán la vida con la ayuda financiera de grandes instituciones.
Otros han desarrollado ensayos para ellos mismos o para sus familiares. Las familias han recaudado enormes fondos para tratar a sus hijos. Y los resultados seguros y exitosos están lejos de estar garantizados. En 2022, dos jóvenes murieron después de recibir un tratamiento multimillonario por la enfermedad mortal atrofia muscular espinal debido a un efecto secundario conocido de la droga.
Las compañías farmacéuticas, las aseguradoras y los reguladores aún no tienen modelos claros sobre cómo fijar el precio de las curas únicas que cuestan sumas inmensas y sirven a grupos pequeños de pacientes, y los medicamentos se han retirado de los mercados después de enfrentar la incertidumbre sobre cómo venderlos.
La mayoría de los científicos insisten en que el campo simplemente no está listo para algunos de los enfoques de mayor alcance que en teoría son posibles, como el escenario de una familia que pide editar un embrión para corregir una falla genética y prevenir una enfermedad antes de que comience.
“La edición de embriones no es solo saltar a una piscina sin saber que tiene agua”, dijo Urnov. “Lo está haciendo con los ojos vendados, la cabeza hacia abajo, sin que nadie mire.
“Los riesgos que ya se conocen y que no podemos mitigar son tan severos que incluso tentar a los seres humanos con esta idea, no es ético”, dijo.
Esos peligros son múltiples: ¿Cómo funciona un gen en las muchas etapas de desarrollo cuando un cigoto se transforma en un niño? ¿Cómo funciona a lo largo de la vida? ¿Qué sucede si una edición no alcanza su objetivo? ¿Qué sucede si algunas células se ven afectadas y otras no? Para cuando se noten los efectos negativos aguas abajo, después de que unas pocas células se conviertan en billones, ¿sería demasiado tarde para intervenir?
“Estamos tentando a nuestros congéneres humanos no solo con algo no probado, sino con algo que es innecesario y donde los riesgos superan extraordinariamente los beneficios potenciales”, dijo Urnov.
De hecho, a medida que surgen nuevos tratamientos, y las condiciones previamente intratables pueden curarse, esos riesgos pueden ser innecesarios.
En la Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano en Londres, se reveló que una niña de 13 años llamada Alyssa había estado prácticamente libre de una leucemia rara y fatal durante un año después de que sus células inmunitarias fueran tratadas con una nueva terapia génica.
Como David Liu, químico y biólogo evolutivo que dirige un instituto de genética vinculado a la Universidad de Harvard en Massachusetts, lo describió en la conferencia, el trabajo está marcando el comienzo de una nueva era, una en la que "ya no estamos tan en deuda con los errores ortográficos". en nuestro ADN.”
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