La vacuna de Astra Zeneca está prohibida en Dinamarca y Noruega pues está matando a muchas personas en 2 semanas. Lo encontré en el face de un médico que es hematólogo.
Vacuna de AstraZeneca contra la COVID-19: se establece el vínculo causal con trombosis grave
Sue Hughes
Se publicaron dos estudios científicos que establecen una relación causal entre la vacuna de AstraZeneca contra la COVID-19 y complicaciones trombóticas graves, uno de una colaboración entre Alemania, Austria y Canadá y otro de un grupo noruego, se publicaron en versión electrónica el 9 de abril en The New England Journal of Medicine.[1,2]
Un informe preliminar del estudio dirigido por Alemania se publicó por primera vez como preimpresión en Research Square el 28 de marzo.
Ambos artículos llegan a la misma conclusión: estos eventos trombóticos graves inusuales que se acompañan de trombocitopenia son causados por autoanticuerpos dirigidos contra el factor plaquetario 4 que causa agregación plaquetaria masiva y trombosis, y da como resultado un recuento plaquetario reducido en otros lugares, lo que conduce a sangrado. Por tanto, los pacientes pueden tener tanto trombosis grave como hemorragia grave.
El síndrome es muy similar a la conocida afección de trombocitopenia inducida por heparina y se diagnostica y trata de la misma manera, con la administración de inmunoglobulinas intravenosas y anticoagulantes. El síndrome asociado con la vacuna se ha denominado trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna.
En una conferencia de prensa sobre su estudio, el autor principal del artículo dirigido por Alemania, Dr. Andreas Greinacher, director del Institute of Immunology and Transfusion Medicine, del University Hospital Greifswald, en Mannheim, Alemania, dijo: "Hay pruebas claras de que existe gran y estrecho vínculo con esta grave complicación trombótica y la vacuna de AstraZeneca. Existe clara causalidad entre el anticuerpo patógeno y las complicaciones trombóticas, y hemos encontrado este anticuerpo en muchas personas que han desarrollado estas complicaciones después de la vacuna de AstraZeneca".
El estudio alemán reporta un total de 28 casos con esta afección, con una descripción más detallada de los primeros 11 pacientes, de 22 a 49 años, que presentaron graves complicaciones trombóticas, como trombosis de senos venosos cerebrales, trombosis de la vena esplácnica, coagulación intravascular diseminada y tromboembolismo pulmonar dentro de los 5 a 16 días posteriores a la recepción de la vacuna de AstraZeneca. Murieron seis pacientes.
El Dr. Greinacher dijo que ahora han analizado entre 40 y 50 casos, los cuales muestran la presencia de anticuerpos de factor plaquetario 4. "Todos los casos muestran la misma imagen. Las complicaciones trombóticas se desarrollan dentro de un par de semanas después de recibir la vacuna de AstraZeneca y el vínculo entre la vacuna y la aparición de este anticuerpo patógeno es muy fuerte".
En el estudio noruego un grupo dirigido por la Dra. Nina Schultz, del Oslo University Hospital, señaló que las personas mayores en Noruega han recibido la vacuna de Pfizer, y que la vacuna de AstraZeneca se usa generalmente para trabajadores de la salud menores de 65 años. Al 20 de marzo, cuando se detuvo la administración de la vacuna de AstraZeneca, 132.686 personas en Noruega habían recibido una dosis de la vacuna y ninguna había recibido la segunda dosis.
Informan de cinco casos de tromboembolismo grave en sitios inusuales y trombocitopenia concomitante que ocurrieron 7 a 10 días después de la inmunización con la vacuna de AstraZeneca en trabajadores de la salud de 32 a 54 años que ingresaron en el Oslo University Hospital, en Oslo, Noruega. Cuatro de los pacientes tenían trombosis de senos venosos cerebrales grave con hemorragia intracraneal y el resultado fue fatal en tres. Un denominador común en los cinco casos fue referente a los niveles "sorprendentemente altos" de anticuerpos contra los complejos de factor plaquetario 4-polianión, informaron los autores.
El autor principal del estudio noruego, Dr. Pål Holme, profesor de hematología en el Oslo University Hospital, comentó a Medscape Noticias Médicas que estaba al tanto de otro caso que no se ha incluido en este artículo.
Los autores noruegos concluyeron que "la trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna es un fenómeno nuevo con efectos devastadores para los adultos jóvenes por lo demás sanos y requiere un análisis exhaustivo de riesgo-beneficio. Los hallazgos de nuestro estudio indican que trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna puede ser más frecuente de lo que se ha encontrado en estudios anteriores en los que se investigó la seguridad de la vacuna de AstraZeneca".
El Dr. Holme señaló: "No hemos identificado ningún factor de riesgo particular para esta afección aparte de recibir la vacuna de AstraZeneca hasta 10 días antes, y dado que la vacuna se detuvo en Noruega el 20 de marzo, no hemos visto más casos".
La Agencia Europea de Medicamentos informó que se notificaron 169 casos de trombosis de senos venosos cerebrales y 53 casos de coagulación intravascular diseminada en su base de datos de seguridad de fármacos entre 34 millones de personas que recibieron la primera dosis de la vacuna de AstraZeneca.
Y Reino Unido registró 79 informes de estos inusuales eventos trombóticos acompañados de recuento bajo de plaquetas en personas de 18 a 79 años, de los cuales 19 fueron fatales, entre 20,2 millones de dosis de la vacuna de Oxford/AstraZeneca, lo que arroja una tasa de eventos de aproximadamente 4 en un millón y una tasa de mortalidad/fatalidad de disponibilidad de 1 en un millón.
Diferentes países han hecho diversas recomendaciones sobre el uso de la vacuna después de que comenzaron a aparecer informes de esta reacción grave. Noruega y Dinamarca han suspendido por completo el uso de la vacuna, y muchos otros países europeos han limitado su uso a personas mayores de 55 o 65 años, ya que ha habido menos casos de esta complicación en personas mayores. Reino Unido ahora ha recomendado usar otra vacuna en los menores de 30 años.
Sobre cómo estos artículos científicos afectan los cálculos de riesgo-beneficio para la vacuna, el Dr. Greinacher indicó: "Por supuesto que la reacción adversa es trágica para el individuo. Pero para la población tenemos que equilibrar las vidas salvadas por la vacunación frente al daño causado. Los epidemiólogos tienen que responder eso. Esa no es mi especialidad".
Asimismo, el Dr. Holme manifestó a Medscape Noticias Médicas que no cree que la vacuna de AstraZeneca sea segura. "Históricamente no puedo pensar en ninguna vacuna con efectos secundarios tan graves que no se haya retirado. Entiendo que estamos en una situación de crisis muy inusual con COVID-19, pero tenemos otras vacunas que no han demostrado tener este efecto secundario".
"Estas decisiones son muy difíciles y deben tomarse con un análisis de riesgo-beneficio muy cuidadoso. Pero es devastador ver morir a una persona sana de 40 años por una complicación de la vacuna que probablemente habría estado bien si hubiera contraído COVID-19".
Al comentar sobre las publicaciones en NEJM para Medscape Noticias Médicas, la Dra. Saskia Middeldorp, directora de medicina interna de Radboud University Medical Center, en Nijmegen, Países Bajos, dijo: "Estos informes confirman que existe un mecanismo biológico y que ahora está claro que estas complicaciones son causadas por la vacuna de AstraZeneca, lo que se desconoce es si todos los casos clínicos que actualmente se reportan con trombosis en sitios raros, como venas cerebrales o esplácnicas, combinados con trombocitopenia están mostrando este fenómeno o si otros mecanismos pueden jugar un papel en algunos casos. Por tanto, la definición de caso aún no está clara, lo que complica las estimaciones de riesgo".
La Dra. Middeldorp, quien no estuvo asociada con ninguno de los estudios, estuvo de acuerdo en que sería preferible utilizar una vacuna diferente, pero solo si las otras vacunas estuvieran disponibles de inmediato, sin demoras logísticas.
"Sin embargo, no tenemos suficientes alternativas de vacunas disponibles. Tampoco debemos subestimar que las personas de mediana edad, digamos mayores de 40 a 50 años, todavía tienen riesgo considerable de tener COVID-19 grave o de morir, lo que en esta etapa de la pandemia supera claramente el riesgo muy pequeño de trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna después de la vacuna de AstraZeneca", destacó.
Sir David Spiegelhalter, Ph. D., presidente del Winton Centre for Risk and Evidence Communication de la Cambridge University, en Cambridge, Reino Unido, quien formó parte del equipo que evaluó el riesgo-beneficio de la vacuna en varios grupos de edad en el país, manifestó a Medscape Noticias Médicas: "Los artículos no afectarán su consejo, ya que esencialmente hemos estado asumiendo la causalidad en nuestro análisis".
Winton Centreanalizó los posibles beneficios y riesgos de la vacuna de AstraZeneca basándose en los datos de Reino Unido, y encontró que el riesgo de la vacuna solo superaba los beneficios para el grupo de edad de 20 a 29 años y solo cuando el riesgo de exposición a COVID-19 es bajo (incidencia de 2 en 10.000 por día, como es la situación actual en Reino Unido), como se muestra en la siguiente tabla.[3]
Tabla. Riesgos y daños de la vacuna de AstraZeneca por grupo de edad con bajo riesgo de exposición a COVID-19 (análisis del Winton Centre)
Grupo de edad (años) Ingresos a la unidad de cuidados intensivos por COVID-19 prevenidos cada 16 semanas Trombos sanguíneos específicos como resultado de la vacuna
20 a 29 0,8 1,1
30 a 39 2,7 0,8
40 a 49 5,7 0,5
50 a 59 10,5 0,4
60 a 69 14,1 0,2
Si el riesgo de COVID-19 se vuelve medio (incidencia de 6 en 10.000 por día), los beneficios de la vacuna superaron el riesgo incluso en el grupo de edad de 20 a 29 en el análisis de Winton Centre.
También comentando para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Brian Ferguson, Ph. D., profesor de inmunidad innata de University of Cambridge, en Cambridge, Reino Unido, destacó: "El mensaje principal de estos dos artículos es que existe un vínculo causal entre la vacuna de AstraZeneca y eventos trombóticos muy raros y ocasionalmente letales. Obviamente, esto es preocupante para quienes reciben la vacuna de AstraZeneca, pero describir la vacuna como ‘no segura’ no es correcto. El beneficio de protección contra COVID-19 que brinda esta vacuna es mucho mayor que los riesgos de contraer SARS-CoV-2 o los riesgos de trombos inducidos por la vacuna en la mayoría de la población a nivel individual y para la comunidad en su conjunto".
"Existe un argumento a favor del uso de una vacuna diferente, si está disponible, para los menores de 30 años, como se establece en el análisis del Winton Centre. Pero los riesgos de retrasar o no vacunar a las personas debido a problemas de suministro de vacunas o resistencia a vacunarse también son mucho mayores que los riesgos de trombos, por lo que solo se debe recomendar el cambio de vacuna si hay una vacuna alternativa disponible para su administración", agregó.
Incluso con toda esta tranquilidad ha habido informes de mayor resistencia a vacunarse con el aumento de la publicidad sobre esta reacción adversa, con más personas que no se están presentando a sus citas programadas.
Diagnóstico y tratamiento de reacciones adversas
Los autores de ambos estudios científicos hacen recomendaciones sobre cómo manejar estas complicaciones trombóticas.
El Dr. Greinacher y sus colaboradores señalaron que los ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para detectar anticuerpos de factor plaquetario 4-heparina en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina están ampliamente disponibles y pueden usarse para investigar a los pacientes en busca de trombocitopenia o trombosis posvacunación asociados con anticuerpos contra factor plaquetario 4. Un resultado ELISA altamente positivo obtenido en un paciente que no ha estado recientemente expuesto a heparina sería una "anomalía sorprendente".
Señalaron que la adición de factor plaquetario 4 mejora en gran medida la detección de estos anticuerpos en un ensayo de activación plaquetaria. Dado que la vacunación de millones se complicará por un trasfondo de eventos trombóticos no relacionados con la vacunación, también se puede usar una prueba ELISA dependiente de factor plaquetario 4 o de activación plaquetaria potenciada con factor plaquetario 4 para confirmar el diagnóstico de trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna, sugirieron.
Pero añadieron que las decisiones de tratamiento, como administrar inmunoglobulina intravenosa y comenzar la anticoagulación, no tienen que esperar al diagnóstico de laboratorio, ya que la detección de estos anticuerpos activadores de plaquetas inusuales será muy relevante para la identificación de casos y la evaluación futura de riesgos y beneficios de esta y otras vacunas.
En la rueda de prensa, el Dr. Greinacher explicó: "Los pacientes que desarrollan síntomas de trombos (dolor de cabeza intenso, dolor inusual o síntomas neurológicos) deben tener un recuento de plaquetas y una prueba de dímero D en primer lugar. Si están dentro de un par de semanas de haber recibido la vacuna de AstraZeneca y tienen dímero D alto y recuento de plaquetas bajo, es muy probable que tengan esta reacción. Se les debe administrar un anticoagulante e inmunoglobulina intravenosa lo antes posible. El anticuerpo patógeno puede detectarse con la prueba para trombocitopenia inducida por heparina y luego confirmarse con una prueba especializada", añadió.
El Dr. Greinacher explicó que se necesitaba un anticoagulante para detener el crecimiento del trombo, mientras que el producto de inmunoglobulina bloquea la respuesta inmune indeseable que causa el problema. "Estos anticuerpos que se unen al factor plaquetario 4 todavía están en el cuerpo de los pacientes y causan cada vez más activación del sistema de coagulación. El producto de anticuerpos humanos de inmunoglobulina intravenosa, que está ampliamente disponible, puede detener este proceso por sí mismo uniéndose al receptor de factor plaquetario 4 y, por tanto, bloqueando al anticuerpo patógeno. Cuanto antes se inicie inmunoglobulina intravenosa mejor".
"Si se detecta a tiempo, estos pacientes pueden ser tratados con éxito. El recuento de plaquetas volvió a subir rápidamente después del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y esteroides. Pero los pacientes que fallecieron ya tenían hemorragia cerebral grave y era demasiado tarde para salvarlos", destacó el Dr. Holme.
Agregó: "Esta es una reacción que progresa muy rápidamente. Puede ser fatal muy rápidamente. Es muy importante detectar esta reacción temprano y siempre hay demora en que los pacientes lleguen a la ayuda médica adecuada. Los pacientes deben ir de inmediato al departamento de emergencias si experimentan dolor de cabeza intenso, síntomas neurológicos, dolor inusual. La línea de tiempo es crucial".
Añadió que era "de vital importancia" para los médicos mantener un umbral bajo para evaluar los anticuerpos de factor plaquetario 4 en cualquier paciente que experimentara síntomas inusuales en las semanas posteriores a la administración de la vacuna de AstraZeneca.
Pero surge un problema logístico, ya que el dolor de cabeza, y a veces un dolor de cabeza intenso, es un efecto secundario frecuente de la vacuna de AstraZeneca, así como una ocurrencia común no relacionada, y ha habido informes de departamentos de emergencia inundados de pacientes ansiosos.
¿Se puede administrar heparina?
Existe cierto debate sobre si la heparina se puede utilizar como anticoagulante en estos pacientes. Dados los paralelismos con la trombocitopenia inducida por heparina, el Dr. Greinacher recomienda el uso de anticoagulantes sin heparina a menos que una prueba funcional haya excluido el aumento de la activación plaquetaria dependiente de heparina.
Pero el Dr. Holme respondió: "Creemos que estos pacientes pueden, en algunos casos, ser tratados con heparina, ya que hemos observado aumento/normalización de los recuentos de plaquetas y ninguna progresión clínica de la trombosis en pacientes que ya habían recibido heparina de bajo peso molecular. Pero tenemos un difícil dilema terapéutico. Si un paciente tiene hemorragia cerebral, muchos otros anticoagulantes tienen vidas medias más largas y son más difíciles de revertir".
El Dr. Greinacher y sus colaboradores añadieron: "La renuencia del médico a iniciar la anticoagulación puede atenuarse administrando dosis altas de inmunoglobulina intravenosa para aumentar el recuento de plaquetas, especialmente cuando un paciente presenta trombocitopenia y trombosis graves como trombosis de senos venosos cerebrales".
Al explicar más detalles del mecanismo detrás de esta reacción, el Dr. Greinacher dijo: "Estamos seguros de que la activación plaquetaria masiva está asociada con esta afección, y está absolutamente claro que existe relación causal entre el anticuerpo anti-factor plaquetario 4 y el síndrome clínico. Este anticuerpo solo se forma cuando algo sale mal. Esto puede deberse a sustancias proinflamatorias que desencadenan respuesta inmune particular".
Agregó: "Sabemos que la vacuna de AstraZeneca está induciendo una reacción relativamente grave. Muchas personas no se sienten bien durante unos días después de la vacunación. La reacción es más seria de lo que se ve con la mayoría de las otras vacunas. Es probable que este estímulo proinflamatorio ayude a inducir estos autoanticuerpos".
El Dr. Greinacher informó que en Alemania más de 1,4 millones de personas han recibido la vacuna de AstraZeneca y se han informado de 50 a 60 de estas reacciones graves. "Nuestro laboratorio ha confirmado que el anticuerpo estaba presente en 40 a 50 casos. Es probable que los pacientes tengan algo en su cuerpo que los predisponga a formar estos anticuerpos después de la vacunación, pero no sabemos qué es esto. En la actualidad no tenemos forma de predecir quién desarrollará estos anticuerpos".
¿No son relevantes otros factores de riesgo trombótico?
Ambos grupos de investigadores destacaron la fuerza de la reacción. El Dr. Greinacher añadió: "La reacción es muy fuerte, está provocando un cambio importante en el sistema de coagulación".
Cuando se le preguntó si otros factores de riesgo trombóticos, como tomar la píldora anticonceptiva oral, pueden aumentar el riesgo de esta reacción, el Dr. Greinacher pensó que sería poco probable. "No creo que otros factores de riesgo trombótico hagan mucha diferencia. Este anticuerpo anti-factor plaquetario 4 está causando una reacción muy fuerte. La píldora anticonceptiva es un factor de riesgo trombótico muy leve en comparación. Probablemente no sea relevante".
El Dr. Holme agregó que puede haber falsos positivos con la prueba para trombocitopenia inducida por heparina, pero los pacientes que experimentan esta reacción grave después de la vacuna de AstraZeneca están mostrando un resultado positivo muy inusualmente alto, "más alto que el que vemos en los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina". Pero estuvo de acuerdo en que después deberían recibir una prueba de agregación plaquetaria funcional confirmatoria.
Los autores noruegos señalaron que entre 5% y 7% de los donadores de sangre tienen anticuerpos detectables contra heparina factor plaquetario 4, pero rara vez superan una densidad óptica de 1,6. Además, en los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina los niveles de densidad óptica superiores a 2 son inusuales, mientras que estos pacientes con trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna tenían niveles de 2,9 a 3,8.
¿Causado por el virus o el vector?
El Dr. Greinacher señaló que ha habido discusiones sobre la posibilidad de que el autoanticuerpo sea producido por la respuesta inmune a la proteína espiga del virus en la vacuna (la reacción inmune protectora deseada de la vacuna), ya que la estructura de una parte de la proteína espiga se asemeja a otra parte de la molécula del factor plaquetario 4. Pero la evidencia hasta ahora sugiere que este no es un anticuerpo de reacción cruzada.
"Es una noticia fantástica para el programa de vacunación, ya que habría significado si esto afectaría a todas las vacunas", comentó.
Sobre si la reacción pudiera ser causada por el vector adenoviral utilizado en la vacuna de AstraZeneca, el Dr. Greinacher señaló que es "demasiado pronto para que un argumento científico razonable se base en una asociación directa. Sabemos que el adenovirus interactúa con las plaquetas, por lo que en teoría podría tener sentido. Pero si ese fuera el mecanismo, habría esperado que muchos más pacientes tuvieran estos problemas".
En el artículo de NEJM, el Dr. Greinacher y sus colaboradores añadieron: "Parece poco probable que la cantidad de adenovirus en una inyección de una vacuna de 500 microlitros administrada 1 o 2 semanas antes contribuya a la activación plaquetaria posterior observada en estos pacientes".
¿Implicaciones para la vacuna de Johnson & Johnson?
Hay muchas preguntas sobre si otras vacunas COVID-19 pueden verse afectadas por esta reacción adversa, en particular la vacuna de Johnson & Johnson/Janssen, que también se basa en un vector de adenovirus. La Agencia Europea de Medicamentos informó que había comenzado una revisión de seguridad de la vacuna Johnson & Johnson después de que salieran a la luz cuatro casos de una afección similar relacionada con la vacuna.
"Si bien puede haber algunos informes de complicaciones trombóticas similares con otras vacunas, no sabemos si estas personas tienen los anticuerpos patógenos de factor plaquetario 4. Esta complicación puede desarrollarse espontáneamente en raras ocasiones y tenemos que filtrar ese ruido de fondo", agregó el Dr. Greinacher.
"El número de reacciones graves con la vacuna Johnson & Johnson es muy pequeño, solo cuatro hasta ahora. Si bien esta vacuna aún no se ha utilizado en Europa, se ha administrado ampliamente en Estados Unidos y es probable que se hayan usado tantas, o incluso más, dosis de la vacuna de Johnson & Johnson en Estados Unidos como la vacuna de AstraZeneca en Europa. No puedo imaginar que no se hubieran detectado complicaciones trombóticas tan graves. No parece ser una señal tan fuerte como con la vacuna de AstraZeneca".
Con respecto a los informes que sugieren que estas reacciones son más comunes en las personas más jóvenes, el Dr. Holme dijo que las cifras parecen ser menores en las personas mayores, pero ha habido informes en Europa en los mayores de 65 años. "Una explicación muy simple para los números más altos en los grupos de edad más jóvenes podría ser que las personas más jóvenes generalmente tienen sistemas inmunológicos más activos".
El Dr. Greinacher señaló que en Reino Unido se ha usado esta vacuna más que en cualquier otro lugar, pero la tasa de estos eventos adversos graves parece ser más alta en Alemania. "En Reino Unido los adultos de edad avanzada se vacunaron primero. Si hubieran desarrollado trombosis de senos venosos cerebrales, es posible que no se hayan relacionado con la vacuna, pero cuando esto sucede en un joven de 25 años, todo el mundo piensa que algo anda mal. Cuando uno ve algunos de estos eventos, es una señal. En Alemania la vacuna de AstraZeneca no se usó en los adultos de edad avanzada, se administró principalmente a los trabajadores de la salud más jóvenes, quizá por eso la señal se detectó primero aquí", destacó.
El Dr. Greinacher informó sobre las subvenciones de Deutsche Forschungsgemeinschaft durante la realización del estudio; honorarios personales y apoyo no financiero de Aspen, subvenciones de Ergomed, subvenciones y apoyo no financiero de Boehringer Ingelheim, honorarios personales de Bayer Vital, subvenciones de Rovi, subvenciones de Sagent, honorarios personales de Chromatec, honorarios personales y apoyo no financiero de Instrumentation Laboratory, becas y honorarios personales de Macopharma, becas de Portola, becas de Biokit, honorarios personales de Sanofi-Aventis, becas de Fa. Blau Farmaceutics, subvenciones de Prosensa/Biomarin, subvenciones de DRK-BSD NSTOB, subvenciones de DRK-BSD Baden-Würtemberg/Hessen, honorarios personales y apoyo no financiero de Roche, honorarios personales de GTH e.V., subvenciones de Deutsche Forschungsgemeinschaft, fuera del trabajo presentado. Además, el Dr. Greinacher declaró que tiene una patente pendiente para una vacuna contra el SARS-CoV-2 modificada.
El Dr. Holme y la Dra. Schultz han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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