CONSEJO EJECUTIVO DE TECNOLOGÍA
Los científicos logran un avance digital en química que podría revolucionar la industria farmacéutica
- En el laboratorio Cronin de la Universidad de Glasgow, los químicos desarrollaron un software que traduce las palabras de un químico en recetas de moléculas que un robot puede entender.
- El profesor Lee Cronin, el investigador principal del laboratorio, ha diseñado un químico robótico llamado “chemputer” que puede producir sustancias químicas de los programas XDL, incluido el medicamento remdesivir, un tratamiento antiviral aprobado por la FDA para el coronavirus.
- Cronin y sus colegas representan uno de los muchos grupos que se apresuran a llevar la química a la era digital.
En junio, el gobierno de los EE. UU. Compró la gran mayoría del suministro mundial de remdesivir, un tratamiento antiviral aprobado por la FDA para Covid-19, de julio a septiembre. Gilead , la empresa que fabrica el compuesto, anunció recientemente que cubriría la demanda internacional a finales de octubre. Sin embargo, todo el tiempo, las instrucciones digitales para preparar un lote de la molécula de casi 400 átomos con solo presionar un botón han estado en Github , un repositorio de software en línea, disponible gratuitamente para cualquier persona con el hardware necesario para ejecutar el programa químico. ”
Una docena de estas computadoras químicas o “chemputers” se encuentran en el laboratorio de Lee Cronin de la Universidad de Glasgow , el químico que diseñó el nido de tubos, bombas y matraces del pájaro, y escribió el código remdesivir que se ejecuta en él. Ha pasado años soñando con un futuro en el que los investigadores puedan distribuir y producir moléculas tan fácilmente como envían por correo electrónico e imprimen archivos PDF, lo que hace que no poder pedir un medicamento sea tan arcaico como no poder localizar un texto moderno.
“Si tenemos una forma estándar de descubrir moléculas, hacer moléculas y luego fabricarlas, de repente nada se agota”, dice. “Es como un lector de libros electrónicos de química”.
Cronin y sus colegas describieron la capacidad de su máquina para producir múltiples moléculas el año pasado , y ahora han dado un segundo paso importante hacia la digitalización de la química con una forma accesible de programar con la máquina. Su software convierte los artículos académicos en programas ejecutables de Chemputer que los investigadores pueden editar sin aprender a codificar, anunciaron a principios de este mes en Science . Y no están solos. El equipo representa a uno de docenas de grupos repartidos por la academia y la industria que compiten para llevar la química a la era digital, un desarrollo que podría conducir a medicamentos más seguros, paneles solares más eficientes y una nueva industria disruptiva.
El equipo de Cronin espera que su trabajo permita lo que describen como “Spotify para la química”, un repositorio en línea de recetas descargables de moléculas importantes que, según dicen, podrían ayudar a los países en desarrollo a acceder más fácilmente a los medicamentos, permitir una colaboración científica internacional más eficiente e incluso respaldar la exploración humana del espacio.
“La mayor parte de la química no ha cambiado con respecto a la forma en que lo hemos estado haciendo durante los últimos 200 años. Es un proceso muy manual, impulsado por artesanos ”, dice Nathan Collins , director de estrategia de SRI Biosciences, una división de SRI International, una compañía de investigación que desarrolla otro sistema químico automatizado que no está involucrado en la investigación de Glasgow. “Hay miles de millones de dólares de oportunidades allí”.
En el corazón del nuevo trabajo de Cronin se encuentra lo que él llama un lenguaje de descripción química o XDL (la “X” se pronuncia “kai” después de la primera letra en la palabra griega para química). XDL es para el “chemputer” como HTML es para un navegador: le dice a la máquina qué hacer. El grupo también ha creado un software llamado SynthReader que escanea una receta química en la literatura revisada por pares, como el proceso de seis pasos para cocinar remdemisvir, y utiliza el procesamiento del lenguaje natural para seleccionar verbos como “agregar”, “remover” o ” calor;” modificadores como “gota a gota”; y otros detalles como duraciones y temperaturas. El sistema traduce esas instrucciones en XDL, que indica al químico que ejecute acciones mecánicas con sus calentadores y tubos de ensayo.
Uno de los puntos fuertes del marco, según Cronin, es que los químicos pueden editar el protocolo químico en un lenguaje sencillo. Esta característica permite a los investigadores operar la máquina con poca capacitación y, lo que es más importante, aprovechar su experiencia en química para detectar errores en el código. Los accidentes de Chemputer pueden ser un asunto serio. “El ser humano siempre tendrá que estar ahí para asegurarse de que no se incendie un contenedor de basura”, dice.
Los investigadores probaron el sistema y no se quemaron contenedores de basura. El grupo informó haber extraído 12 recetas de demostración de la literatura química, como el anestésico anestésico lidocaína, todo lo cual el chemputer llevó a cabo con eficiencias similares a las de los químicos humanos.
Transformación robótica de la química
Cronin creó una empresa llamada Chemify para vender los robots químicos y el paquete XDL, aunque también publicó instrucciones gratuitas en línea para construir y programar la máquina. Y el dispositivo ya está haciendo incursiones en el mundo químico. En mayo de 2019, el grupo instaló un prototipo en la empresa farmacéutica GlaxoSmithKline .
“El chemputer como concepto y el trabajo que [Cronin] ha realizado es realmente bastante transformador”, dice Kim Branson, director global de inteligencia artificial y aprendizaje automático de GSK. La compañía está explorando varias tecnologías de automatización para ayudar a producir una amplia gama de productos químicos de manera más eficiente, pero el trabajo de Cronin en particular, dice Branson, puede permitir a GSK “teletransportar la experiencia” de la empresa. Una vez que un químico diseña una receta molecular prometedora, en lugar de escribir un informe o enseñarle a un colega, simplemente presionará el botón de compartir.
Los investigadores dicen que, si bien Chemify no es la plataforma de química automatizada más sofisticada, podría ser la más accesible. Está construido alrededor de las herramientas tradicionales de vasos de precipitados y tubos de ensayo y funciona en el paradigma paso a paso de “lotes” que los químicos han utilizado durante siglos. Cronin también pretende que sea universal: compatible con cualquier robot químico por lotes. Los investigadores con sus propias máquinas solo necesitan decirle al software qué partes tienen y darle cifras como qué tan caliente puede llegar su calentador.
Otros grupos apuestan por una ruptura más dramática con las raíces de la química. En SRI, Collins supervisa el desarrollo de una plataforma llamada AutoSyn, que utiliza un enfoque alternativo llamado química de “flujo”. En lugar de mezclar un lote de una sustancia en un vaso de precipitados y luego moverlo a otro matraz, las reacciones de la química de flujo se desarrollan continuamente. Los productos químicos fluyen juntos en los tubos, reaccionan allí y se llevan. Con más de 3,000 vías, AutoSyn, que Collins y sus colegas describieron en una publicación en junio , puede recrear casi cualquier tipo de reacción líquida.
Hacer química en flujo requiere hardware especializado y un esfuerzo adicional para traducir los procedimientos químicos de sus descripciones de lotes, pero esa inversión compra un control “exquisito” sobre aspectos como la transferencia de calor y la mezcla, dice Collins. Si máquinas como AutoSyn pueden ejecutar automáticamente cientos de variaciones sutiles en una reacción publicada, los conjuntos de datos detallados que generan podrían resaltar la mejor manera de producir una sustancia química.
La literatura puede ser un buen lugar para comenzar, pero muchos experimentos publicados tienen fallas. Collins estima que los químicos dedican del 30% al 70% de su tiempo a resolver los detalles que faltan en reacciones conocidas. ”[Una reacción] la escribe alguien que se sienta y la basa en sus notas de algo que estaba haciendo el día anterior, o tal vez algo que hizo hace seis meses”, dice.
Si bien AutoSyn y Chemputer son capaces de reproducir la mayoría de las reacciones publicadas hoy, el siguiente paso será hacer que las máquinas sean confiables y “Apple maravillosas”, como dice Cronin. Collins dice que AutoSyn solía necesitar un ingeniero para mantenerlo funcionando durante más de la mitad de sus carreras, pero ahora necesita repararlo menos del 10% del tiempo. Con el tiempo, espera, los usuarios solucionarán los problemas del sistema por teléfono.
“Esta es todavía una ciencia muy nueva”, dice. “Ha comenzado a explotar realmente en los últimos 18 meses”.
Una fuerza que impulsó esa explosión ha sido la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA). Está concluyendo un programa de cuatro años llamado Make-It , del cual tanto Chemputer como AutoSyn son ex alumnos. El objetivo a largo plazo de la directora del programa, Anne Fischer , es acelerar el descubrimiento de moléculas útiles, lo que históricamente ha implicado muchas esperas mientras los químicos trituraban laboriosamente los átomos en configuraciones novedosas. “El paso lento siempre es fabricar y probar las moléculas”, dice.
Pero ahora que Make-It ha ayudado a producir herramientas robóticas para construir moléculas como Chemputer, AutoSyn y otras, está dirigiendo un nuevo programa DARPA, Accelerated Molecular Discovery , que mira hacia la siguiente etapa: desarrollar software más inteligente para decirle a los robots qué moléculas hacer y cómo hacerlo.
″ Ahora estamos tratando de aprovechar lo que hemos hecho en Make-It y expandirlo para que podamos enseñar a las computadoras cómo descubrir nuevas moléculas ”, dice.
Muchos creen que el secreto para hacerlo es el aprendizaje automático. Y algunas máquinas capaces de un aprendizaje químico rudimentario están muy avanzadas. Connor Conley, químico del MIT, es miembro de un equipo que el año pasado combinó un sistema de química de flujo automatizado con un algoritmo para dirigirlo. El algoritmo se entrenó en bases de datos de cientos de miles de reacciones y pudo predecir recetas para nuevos productos. “Trata de comprender, basándose en esos patrones, qué tipo de transformaciones deberían funcionar para nuevas moléculas que nunca antes se habían visto”, dijo Conley.
Destaca que el sistema tiene un largo camino por recorrer. Sus predicciones se basaron en moléculas similares y los químicos humanos necesitaban desarrollar los detalles que faltaban en el esquema generado por la máquina. Sin embargo, el trabajo apoyó la idea de que el software puede generar recetas útiles.
El MIT está colaborando con más de una docena de compañías químicas y farmacéuticas para avanzar en sus algoritmos de predicción de moléculas, y algunas compañías ya han puesto el software en uso. Juan Álvarez, vicepresidente adjunto de química estructural y computacional de Merck , dice que el algoritmo de aprendizaje automático de Conley es una de una variedad de herramientas de predicción química que la compañía ha puesto a disposición de sus investigadores internos. “Se está implementando absolutamente para impactar nuestra línea de tiempo hoy”, dice.
Si bien cada grupo aborda la automatización desde un ángulo diferente, todos abordan el mismo problema. Existe una diversidad casi infinita de posibles moléculas, algunas de las cuales seguramente son medicamentos que salvan vidas o nuevos materiales revolucionarios, pero muy pocos seres humanos tienen la habilidad especializada para analizar, fabricar y probar estos compuestos.
Su objetivo es evitar que esas raras habilidades se desperdicien. En cierto modo, el trabajo de los químicos todavía se parece al trabajo de los escribas, que una vez copiaron y corrigieron minuciosamente los escritos de otros. Investigadores como Cronin esperan que con los equivalentes químicos de la imprenta, el procesador de texto y la autocorrección en la mano, los químicos del mañana dediquen menos tiempo a recrear y más tiempo a componer.
“No se trata de reemplazar a los químicos”, dice Fischer. “Se trata de darles a los químicos las herramientas que les permitan implementar y aplicar la química y permitirles ser pensadores creativos de alto nivel”.
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